Brustkrebs zählt nach wie vor zu den häufigsten Ursachen für die krebsbedingte Mortalität bei Frauen. Die Invasion von Krebszellen in die axillären Lymphknoten stellt eine häufige Komplikation dar, die mit einer ungünstigen Prognose einhergeht. Um das Tumorwachstum und die Lymphknotendisseminierung vor der Operation zu verringern, greifen Kliniker häufig auf eine neoadjuvante Chemotherapie auf Taxanbasis zurück, etwa mit Paclitaxel und Docetaxel. Diese Moleküle wirken auf die Mikrotubuli: Zunächst als „mitotische Gifte" betrachtet, die die Spindel und die Chromosomensegregation blockieren, erweisen sie sich in sehr niedriger Konzentration auch als fähig, die Zellmigration und -mobilität zu verringern, ohne das Wachstum zu beeinflussen. Das Hauptproblem bleibt, dass nur ein geringer Anteil der Patientinnen – in der Größenordnung von 15 bis 20 % – tatsächlich von der Chemotherapie profitiert, woraus sich die Notwendigkeit ergibt, über prädiktive Biomarker für die Therapieresistenz zu verfügen.
In diesem Zusammenhang beschäftigte sich das Team mit dem Protein ATIP3, dem Hauptprodukt des Tumorsuppressorgens MTUS1 und einem Stabilisator der Mikrotubuli. Frühere Arbeiten hatten belegt, dass ein niedriger ATIP3-Spiegel in Mammatumoren mit einer besseren Empfindlichkeit gegenüber Taxanen assoziiert ist, und zwar über einen Mechanismus, der die Zentrosomenamplifikation und die Bildung multipolarer Spindeln umfasst, die zum Zelltod führen. Die vorliegende Studie zielte darauf ab, zu bestimmen, ob der ATIP3-Mangel auch die nicht-mitotischen Wirkungen von Paclitaxel beeinflusst, insbesondere auf die Zellmigration und die Lymphknotenmetastasierung.
Die Autoren analysierten die Expression von ATIP3 in einer Kohorte von 133 Patientinnen mit Brustkrebs, die nach dem Lymphknotenbefall nach neoadjuvanter Chemotherapie eingeteilt wurden. Niedrige ATIP3-Spiegel erwiesen sich als assoziiert mit einer Verringerung der axillären Lymphknotenmetastasen. Auf funktioneller Ebene zeigten Ansätze, die auf dem Knockdown von ATIP3 durch RNA-Interferenz, Wundheilungstests, Zellpolaritätsassays und der Bildgebung der Mikrotubuli (konfokale Mikroskopie, TIRF-Videomikroskopie, Verfolgung der EB1-Kometen) beruhten, dass die Depletion von ATIP3 die Migration, die front-rear-Polarität und die Dynamik der Plus-Enden der Mikrotubuli erhöht. Paradoxerweise sensibilisiert diese Depletion die Zellen dennoch für die hemmenden Wirkungen von Paclitaxel auf ebendiese Prozesse. Parallel dazu erhöht der Knockdown von ATIP3 den Einbau eines fluoreszierenden Derivats von Taxol (Flutax-1) entlang des Mikrotubuli-Netzwerks.
Diese Beobachtungen stützen ein Modell, in dem die Veränderungen der Dynamik der Mikrotubuli-Plus-Enden in ATIP3-defizienten Zellen die intrazelluläre Akkumulation von Paclitaxel begünstigen. Dieses Phänomen würde die erhöhte Empfindlichkeit von Mammatumoren gegenüber der Chemotherapie erklären und untermauert die Bedeutung von ATIP3 als prädiktivem Biomarker für das Therapieansprechen.