Le cancer du sein demeure l'une des principales causes de mortalité par tumeur maligne chez la femme. L'invasion des cellules cancéreuses vers les ganglions lymphatiques axillaires constitue une complication fréquente, associée à un pronostic défavorable. Pour réduire la croissance tumorale et la dissémination ganglionnaire avant la chirurgie, les cliniciens recourent souvent à une chimiothérapie néoadjuvante à base de taxanes, tels que le paclitaxel et le docétaxel. Ces molécules ciblent les microtubules : initialement considérées comme des « poisons mitotiques » bloquant le fuseau et la ségrégation des chromosomes, elles se révèlent aussi capables, à très faible concentration, de réduire la migration et la mobilité cellulaires sans agir sur la croissance. Le problème majeur reste qu'une faible proportion de patientes — de l'ordre de 15 à 20 % — tire réellement bénéfice de la chimiothérapie, d'où la nécessité de disposer de biomarqueurs prédictifs de la résistance au traitement.
Dans ce contexte, l'équipe s'est intéressée à la protéine ATIP3, principal produit du gène suppresseur de tumeur MTUS1 et stabilisateur des microtubules. Des travaux antérieurs avaient établi qu'un faible niveau d'ATIP3 dans les tumeurs mammaires est associé à une meilleure sensibilité aux taxanes, par un mécanisme impliquant l'amplification des centrosomes et la formation de fuseaux multipolaires conduisant à la mort cellulaire. La présente étude visait à déterminer si le déficit en ATIP3 influence aussi les effets non mitotiques du paclitaxel, en particulier sur la migration cellulaire et la métastase ganglionnaire.
Les auteurs ont analysé l'expression d'ATIP3 dans une cohorte de 133 patientes atteintes de cancer du sein, classées selon l'atteinte ganglionnaire après chimiothérapie néoadjuvante. Les faibles niveaux d'ATIP3 se sont révélés associés à une réduction des métastases ganglionnaires axillaires. Au plan fonctionnel, des approches reposant sur l'extinction d'ATIP3 par ARN interférent, des tests de cicatrisation, des essais de polarité cellulaire et l'imagerie des microtubules (microscopie confocale, vidéomicroscopie TIRF, suivi des comètes EB1) ont montré que la déplétion d'ATIP3 accroît la migration, la polarité avant-arrière et la dynamique des extrémités « plus » des microtubules. De façon paradoxale, cette déplétion sensibilise néanmoins les cellules aux effets inhibiteurs du paclitaxel sur ces mêmes processus. Parallèlement, l'extinction d'ATIP3 augmente l'incorporation d'un dérivé fluorescent du Taxol (Flutax-1) le long du réseau microtubulaire.
Ces observations soutiennent un modèle dans lequel les altérations de la dynamique des extrémités microtubulaires, dans les cellules déficientes en ATIP3, favorisent l'accumulation intracellulaire de paclitaxel. Ce phénomène rendrait compte de la sensibilité accrue des tumeurs mammaires à la chimiothérapie, confortant l'intérêt d'ATIP3 comme biomarqueur prédictif de la réponse au traitement.