Cholangiopathien umfassen chronische Lebererkrankungen, bei denen die Schädigung der Cholangiozyten – der Epithelzellen, die die Gallenwege auskleiden – sowohl eine entzündliche als auch eine fibrosierende Reaktion auslöst. Der nukleäre Vitamin-D-Rezeptor (VDR), der in diesen Zellen stark exprimiert wird, übt dort immunregulatorische Funktionen aus. Frühere Arbeiten haben jedoch gezeigt, dass bei Patienten mit Lebererkrankungen bestimmte Varianten des VDR-Gens zu einer geringen hepatischen Expression des Rezeptors führen, die mit einer schwereren Entzündung und Fibrose einhergeht. Vor diesem Hintergrund untersuchten die Autoren die schützende Rolle des VDR sowie die weiterer Vitamin-D-Signalwege bei der chronischen Cholangiopathie näher.
Zu diesem Zweck wurde das Vdr-Gen bei Mäusen ausgeschaltet, denen bereits Abcb4 fehlte – einem weithin verwendeten Tiermodell der chronischen Cholangiopathie. Die Auswirkungen der Vitamin-D-Signalübertragung wurden in vivo sowie an primären Cholangiozyten sowie an Zelllinien bewertet. Die wesentlichen Merkmale der Erkrankung – Cholestase, duktuläre Reaktion und Fibrose – erwiesen sich bei den doppelt ausgeschalteten Vdr;Abcb4-Mäusen im Vergleich zu den lediglich Abcb4-defizienten Mäusen als aggraviert, wobei diese Aggravierung mit einer Überexpression proinflammatorischer Faktoren einherging. Der proinflammatorische Phänotyp der Cholangiozyten war ebenso nach der Ausschaltung des VDR in vitro verstärkt.
Die Verabreichung eines Vitamin-D-Analogons, Calcipotriol, oder von Vitamin D an die doppelt ausgeschalteten Mäuse verringerte die Expression proinflammatorischer Faktoren sowie den Schweregrad der Cholangiopathie. Insbesondere schwächte die Langzeit-Vitamin-D-Supplementierung die nach sechs Monaten bewerteten Leberschäden ab. In vitro verringerte Calcipotriol an biliären Epithelzellen, bei denen der VDR ausgeschaltet worden war, signifikant die entzündliche Reaktion auf TNFα; dieser Effekt verschwand, wenn zugleich die Proteindisulfid-Isomerase A3 (PDIA3), der membranständige Vitamin-D-Rezeptor, ausgeschaltet wurde. Darüber hinaus beobachteten die Autoren eine Überexpression von PDIA3 in der Leber und in den Cholangiozyten der VDR-defizienten Mäuse sowie ihr Vorkommen an der Plasmamembran der Cholangiozyten in Schnitten menschlicher Leber.
Diese Arbeiten belegen eine antiinflammatorische Rolle der VDR-Signalübertragung in Cholangiozyten und bei der Cholangiopathie und zeigen antiinflammatorische Effekte von Vitamin D und seinem Analogon auf, die über PDIA3 vermittelt werden, insbesondere im Kontext einer gestörten VDR-Signalübertragung. Die Autoren legen nahe, dass der VDR-Status der Patienten ebenso entscheidend sein könnte wie der zirkulierende Vitamin-D-Spiegel und dass PDIA3 ein potenzielles therapeutisches Ziel bei Cholangiopathien darstellt. Sie betonen jedoch das derzeitige Fehlen spezifischer Liganden dieses Rezeptors; deren Entwicklung bleibt notwendig, um seine Beteiligung eingehender zu erforschen.