Les cholangiopathies regroupent des maladies chroniques du foie au cours desquelles l'altération des cholangiocytes, les cellules épithéliales qui tapissent les voies biliaires, déclenche une réaction à la fois inflammatoire et fibrosante. Le récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR), fortement exprimé dans ces cellules, y exerce des fonctions de régulation immunitaire. Or, des travaux antérieurs ont montré que chez des patients atteints de maladie hépatique, certains variants du gène VDR conduisent à une faible expression hépatique du récepteur, associée à une inflammation et une fibrose plus sévères. Dans ce contexte, les auteurs ont cherché à préciser le rôle protecteur du VDR et celui d'autres voies de signalisation de la vitamine D dans la cholangiopathie chronique.
Pour cela, le gène Vdr a été invalidé chez des souris déjà dépourvues d'Abcb4, modèle animal largement utilisé de cholangiopathie chronique. L'impact de la signalisation de la vitamine D a été évalué in vivo ainsi que sur des cholangiocytes, à la fois primaires et en lignées cellulaires. Les principales caractéristiques de la maladie — cholestase, réaction ductulaire et fibrose — se sont révélées aggravées chez les souris doublement invalidées Vdr;Abcb4 par rapport aux souris simplement déficientes en Abcb4, cette aggravation s'accompagnant d'une surexpression de facteurs pro-inflammatoires. Le phénotype pro-inflammatoire des cholangiocytes était de même exacerbé après extinction du VDR in vitro.
L'administration aux souris doublement invalidées d'un analogue de la vitamine D, le calcipotriol, ou de vitamine D, a réduit l'expression des facteurs pro-inflammatoires et la sévérité de la cholangiopathie. La supplémentation prolongée en vitamine D a notamment atténué les atteintes hépatiques évaluées à six mois. In vitro, sur des cellules épithéliales biliaires dont le VDR avait été éteint, le calcipotriol diminuait significativement la réponse inflammatoire au TNFα ; cet effet disparaissait lorsque l'on éteignait conjointement la protéine disulfure-isomérase A3 (PDIA3), récepteur membranaire de la vitamine D. Les auteurs ont par ailleurs observé une surexpression de PDIA3 dans le foie et les cholangiocytes des souris dépourvues de VDR, ainsi que sa présence à la membrane plasmique des cholangiocytes sur des coupes de foie humain.
Ces travaux établissent un rôle anti-inflammatoire de la signalisation du VDR dans les cholangiocytes et la cholangiopathie, et mettent en évidence des effets anti-inflammatoires de la vitamine D et de son analogue médiés par PDIA3, particulièrement dans un contexte de signalisation VDR défaillante. Les auteurs suggèrent que le statut VDR des patients pourrait être aussi déterminant que le taux circulant de vitamine D, et que PDIA3 représente une cible thérapeutique potentielle dans les cholangiopathies. Ils soulignent toutefois l'absence actuelle de ligands spécifiques de ce récepteur, dont le développement reste nécessaire pour explorer plus avant son implication.