Das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC) stellt den häufigsten Subtyp der Nierentumoren dar und gilt weiterhin als refraktär gegenüber traditionellen therapeutischen Ansätzen, insbesondere der Strahlentherapie und den Zytokinbehandlungen. Seit Anfang der 2000er Jahre haben mehrere gegen die Angiogenese und die Signaltransduktion gerichtete Moleküle – Sunitinib, Temsirolimus, Pazopanib – in randomisierten Studien einen messbaren klinischen Nutzen erbracht. Die Wirksamkeit dieser Behandlungen bleibt jedoch durch das häufige Auftreten erworbener Resistenzen begrenzt, was die Suche nach neuen Strategien rechtfertigt. Zwei Signalwege sind bei dieser Erkrankung dereguliert: der PI3K/Akt-Weg, der in zahlreichen hochgradigen und fortgeschrittenen Tumoren anormal aktiviert und mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist, sowie die Kinase Src, ein Effektor stromabwärts des EGF-Rezeptors, der an der Tumorinvasion beteiligt und als gemeinsamer Knotenpunkt zahlreicher Resistenzwege identifiziert wurde.
Ausgehend von dieser Feststellung untersuchten die Autoren zwei Inhibitoren, die bereits in klinischen Phase-II-Studien bei verschiedenen Krebsarten eingesetzt werden: GDC-0941 (Pictilisib), ein selektiver Inhibitor sämtlicher Isoformen der PI3K der Klasse I, sowie Saracatinib (AZD0530), ein Inhibitor mit dualer Spezifität für die Kinasen Src und Abl. Beide Verbindungen weisen einzeln eine gute antineoplastische Aktivität bei oraler Verabreichung in präklinischen Modellen auf, doch das mit GDC-0941 allein erzielte Ansprechen ist häufig nur von kurzer Dauer, wobei die Krankheitsprogression oft in weniger als einem Jahr eintritt – eine Einschränkung, die der gleichzeitigen Aktivierung anderer onkogener Signalwege zugeschrieben wird. Die geprüfte Hypothese lautete demnach, dass eine kombinierte Hemmung beider Kinasen dieser Resistenz entgegenwirken könnte. Die Moleküle wurden allein oder in Kombination an ccRCC-Zelllinien sowie in Mausmodellen und in Modellen von aus Patienten abgeleiteten Xenotransplantaten (PDX) verabreicht. Die Arbeiten nutzten zudem die dreidimensionale Kultur, die die Tumororganisation getreuer nachbildet.
Die Ergebnisse belegen, dass die gleichzeitige Hemmung von PI3K und Src einen synergistischen Effekt ausübt: Die Kombination hemmt das Wachstum und die Invasion der Nierenzellkarzinomzellen und induziert deren Tod, über das Maß hinaus, das jeder der Wirkstoffe einzeln erreicht. Diese Konvergenz der Effekte auf Proliferation, Invasivität und Zellüberleben liefert einen kohärenten präklinischen Nachweis über die verschiedenen verwendeten Modelle hinweg. Die Autoren folgern, dass die Kombination dieser beiden antineoplastischen Moleküle eine rationale Strategie zur Verbesserung der Behandlung des Nierenkrebses darstellt, im Sinne einer synthetischen Letalität zwischen den beiden anvisierten Signalwegen.