Le carcinome rénal à cellules claires (ccRCC) constitue le sous-type majoritaire des cancers du rein et demeure réputé réfractaire aux approches thérapeutiques traditionnelles, notamment la radiothérapie et les traitements par cytokines. Depuis le début des années 2000, plusieurs molécules ciblant l'angiogenèse et la transduction du signal — sunitinib, temsirolimus, pazopanib — ont apporté un bénéfice clinique mesurable dans des essais randomisés. Cependant, l'efficacité de ces traitements reste limitée par l'apparition fréquente de résistances acquises, ce qui justifie la recherche de nouvelles stratégies. Or, deux voies de signalisation sont dérégulées dans cette pathologie : la voie PI3K/Akt, anormalement activée dans de nombreuses tumeurs de haut grade et de stade avancé et associée à un pronostic défavorable, et la kinase Src, effecteur situé en aval du récepteur de l'EGF, impliquée dans l'invasion tumorale et identifiée comme nœud commun à de multiples voies de résistance.
Partant de ce constat, les auteurs ont évalué deux inhibiteurs déjà engagés en essais cliniques de phase II dans divers cancers : le GDC-0941 (pictilisib), inhibiteur sélectif de l'ensemble des isoformes de PI3K de classe I, et le saracatinib (AZD0530), inhibiteur à double spécificité des kinases Src et Abl. Ces deux composés présentent individuellement une bonne activité anticancéreuse par voie orale dans les modèles précliniques, mais les réponses obtenues avec le GDC-0941 seul sont souvent brèves, la progression de la maladie survenant fréquemment en moins d'un an — une limite attribuée à l'activation concomitante d'autres voies oncogéniques. L'hypothèse testée était donc qu'une inhibition combinée des deux kinases pourrait pallier cette résistance. Les molécules ont été administrées seules ou en association sur des lignées cellulaires de ccRCC, ainsi que dans des modèles murins et des modèles de xénogreffes dérivées de patients (PDX). Les travaux ont également mobilisé la culture en trois dimensions, qui reproduit plus fidèlement l'organisation tumorale.
Les résultats établissent que l'inhibition simultanée de PI3K et de Src exerce un effet synergique : l'association freine la croissance et l'invasion des cellules de carcinome rénal et induit leur mort, au-delà de ce qu'obtient chacun des agents pris isolément. Cette convergence d'effets sur la prolifération, le caractère invasif et la survie cellulaire fournit une démonstration préclinique cohérente à travers les différents modèles utilisés. Les auteurs concluent que l'association de ces deux molécules anticancéreuses constitue une stratégie rationnelle pour améliorer la prise en charge du cancer du rein, dans une logique de létalité synthétique entre les deux voies ciblées.