Das Staging-System des American Joint Committee on Cancer (AJCC), das auf der Tumorausdehnung, dem Lymphknotenbefall und dem Vorhandensein von Metastasen beruht (TNM-Klassifikation), bleibt das Referenzinstrument zur Abschätzung der Prognose des Kolonkarzinoms. Es berücksichtigt jedoch nicht die erhebliche Variabilität des klinischen Verlaufs, die innerhalb eines und desselben Stadiums beobachtet wird, da es weder die molekularen Merkmale des Tumors noch die Immunantwort des Wirts einbezieht. Die Dichte der zytotoxischen T-Lymphozyten und Gedächtnis-T-Lymphozyten, die den Tumor infiltrieren und mittels des Immunoscore gemessen wird (der die Dichten von CD3+- und CD8+-Zellen im Tumorzentrum und an seinem invasiven Rand kombiniert), wurde jedoch bereits mit dem Überleben in Verbindung gebracht. Frühere Studien bezogen sich allerdings auf retrospektive Serien, die verschiedene Stadien, Behandlungen und Nachbeobachtungszeiträume vermischten, was ihre Aussagekraft einschränkte. Die Autoren versuchten daher, an einer homogenen Population einen prognostischen Klassifikator zu etablieren, der spezifisch für das Stadium III ist.
Die Studie stützt sich auf 559 Patienten mit reseziertem Kolonadenokarzinom im Stadium III aus dem FOLFOX-Arm einer randomisierten Phase-3-Studie (NCCTG N0147). Es wurden Cox-Modelle konstruiert, um das krankheitsfreie Überleben vorherzusagen, wobei Alter, Geschlecht, T-Stadium, Anzahl der befallenen Lymphknoten, N-Stadium, Leistungsindex, histologisches Grading, Lateralität, KRAS/BRAF-Status, DNA-Mismatch-Reparatur und Immunoscore einbezogen wurden. Eine Rückwärtsselektion ermöglichte es, die informativsten Variablen beizubehalten. Bei 164 Patienten (29,3 %) trat ein Rezidiv auf.
Mehrere Faktoren sind mit einem schlechteren krankheitsfreien Überleben assoziiert: T4- gegenüber T3-Tumoren (Hazard Ratio 1,76), rechtsseitige gegenüber linksseitiger Lokalisation (1,52), BRAF-V600E-Mutation (1,74), KRAS-Mutation (1,66) und niedriger gegenüber hohem Immunoscore (1,69). Im endgültigen multivariaten Modell treten vier Variablen hervor: die Anzahl der befallenen Lymphknoten (43,1 % des Beitrags zum Risiko), das T-Stadium (18 %), der BRAF/KRAS-Status (16,1 %) und der Immunoscore (14,9 %). Bemerkenswert ist, dass bei den Patienten mit niedrigem Risiko (T1-3 N1) der Immunoscore der einzige statistisch signifikante Faktor bleibt. Eine Bootstrap-Analyse validierte diese Ergebnisse intern. Die Autoren heben ferner hervor, dass der prognostische Wert der Tumorlateralität, der in der univariaten Analyse signifikant ist, offenbar vom Immunoscore erfasst wird.
Ausgehend von dem Modell wurde ein Nomogramm entwickelt, um patientenindividuell die Wahrscheinlichkeit abzuschätzen, nach drei Jahren rezidivfrei zu sein. Nach Ansicht der Autoren ermöglicht dieses Instrument eine genauere und stärker personalisierte Vorhersage als allein die T- und N-Stadien und kann bestimmte Patienten in ein höheres oder niedrigeres Risiko umklassifizieren. Sie erkennen jedoch die Notwendigkeit einer externen Validierung an einer unabhängigen Kohorte von mit FOLFOX behandelten Patienten im Stadium III an und schlagen vor, diesen Ansatz auf das Stadium II auszuweiten, wo die Risikostratifizierung die Wahl einer adjuvanten Chemotherapie leiten würde.