Das klarzellige Nierenzellkarzinom stellt die häufigste Form von Nierenkrebs dar und macht 70 bis 90 % der Fälle aus; im metastasierten Stadium bleibt es weitgehend unheilbar. Etwa 30 % der Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine metastasierte Erkrankung auf, und nahezu die Hälfte der übrigen entwickelt später Metastasen. Die große Mehrheit dieser Tumoren trägt eine Inaktivierung beider Allele des VHL-Gens (von Hippel-Lindau), einer Komponente eines Ubiquitin-Ligase-Komplexes, der für den Abbau der Hypoxie-induzierten Faktoren HIF-1α und HIF-2α verantwortlich ist. Der Verlust von pVHL führt somit zu einer Akkumulation von HIF-2α, einem zentralen onkogenen Ereignis. Zwar wurden mehrere gegen den VHL-HIF-Signalweg gerichtete Wirkstoffe zugelassen, insbesondere antiangiogene Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Sunitinib, doch ihr Nutzen bleibt begrenzt, da die Tumoren letztlich fortschreiten, was die Suche nach Kombinationen rechtfertigt, die auf komplementäre Signalwege einwirken.
Zur Identifizierung relevanter therapeutischer Zielstrukturen kombinierten die Autoren genetische und chemische Ansätze im Rahmen eines Hochdurchsatz-Screenings. Ein multiplexierter Assay ermöglichte es, die Vitalität eines Panels VHL-defizienter isogener 786-O-Zelllinien zu bewerten, die einer Sammlung zielgerichteter Therapien, darunter Kinase-Inhibitoren, ausgesetzt wurden, wodurch mehr als 2880 Substanz-Gen-Paare untersucht wurden. Unter den beobachteten Sensitivitäten wurde eine Kombination ausgewählt und anschließend mechanistisch an Tumorsphäroiden und Ex-vivo-Kulturen von Nierentumorschnitten charakterisiert. Diese Modelle zeigten, dass VHL-defiziente Zellen gegenüber der kombinierten Hemmung der Kinasen CK2 und ATM anfälliger waren als Zellen, die ein funktionelles VHL exprimieren.
Der Mechanismus beruht auf einer synthetischen Letalität. Allein eingesetzt, induziert der CK2-Inhibitor (CX-4945) nur einen mäßigen Zelltod, löst jedoch eine starke Überexpression von ATM aus, was auf einen Zusammenhang zwischen diesen beiden Überlebenssignalwegen hindeutet. Die gleichzeitige Hemmung von CK2 und ATM (mit dem Inhibitor KU-60019) hemmt hingegen die Migration und bewirkt eine von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) abhängige Apoptose. Die NOX4-Isoform erscheint als ein entscheidender Modulator: In NOX4-inaktivierten Zellen sind die durch die CK2/ATM-Blockade induzierte ROS-Produktion und Apoptose signifikant reduziert. Vor allem wirkt HIF-2α als ausschlaggebender Mediator, der diese Reaktion potenziert, wobei seine genetische Disruption die Sensitivität der Sphäroide stark verringert. Das basale Expressionsniveau von HIF-2α könnte somit einen prädiktiven Biomarker für das Ansprechen darstellen.
An Tumorschnitten von sechs Patienten erwies sich die Kombination KU-60019/CX-4945 in fünf von sechs Fällen als wirksamer als Sunitinib, wobei sie eine geringe Toxizität gegenüber Normalgewebe aufwies. In Anbetracht der bereits nachgewiesenen Unbedenklichkeit von CX-4945 in ersten Studien am Menschen liefern diese präklinischen Daten eine mechanistische Begründung für den kombinierten Einsatz von CK2- und ATM-Inhibitoren in einer Untergruppe von Patienten mit metastasiertem, VHL-defizientem und HIF-2α-exprimierendem Nierenkarzinom – eine Perspektive, die derzeit im Rahmen einer präklinischen Untersuchung evaluiert wird.