Le carcinome rénal à cellules claires représente la forme la plus fréquente de cancer du rein, comptant pour 70 à 90 % des cas, et demeure largement incurable au stade métastatique. Environ 30 % des patients présentent une maladie déjà métastatique au moment du diagnostic, et près de la moitié des autres développeront ultérieurement des métastases. La grande majorité de ces tumeurs porte une inactivation des deux allèles du gène pVHL (von Hippel-Lindau), composante d'un complexe d'ubiquitine ligase responsable de la dégradation des facteurs induits par l'hypoxie HIF-1α et HIF-2α. La perte de pVHL entraîne donc une accumulation de HIF-2α, événement oncogénique central. Si plusieurs agents ciblant la voie VHL-HIF, notamment des inhibiteurs de tyrosine kinases antiangiogéniques comme le sunitinib, ont été approuvés, leur bénéfice reste limité car les tumeurs finissent par progresser, ce qui justifie la recherche de combinaisons agissant sur des voies complémentaires.
Pour identifier des cibles thérapeutiques pertinentes, les auteurs ont combiné des approches génétiques et chimiques au sein d'un criblage à haut débit. Un test multiplexé a permis d'évaluer la viabilité d'un panel de lignées isogéniques 786-O déficientes en VHL exposées à une collection de thérapies ciblées, dont des inhibiteurs de kinases, interrogeant ainsi plus de 2880 paires médicament-gène. Parmi les sensibilités observées, une combinaison a été sélectionnée puis caractérisée mécanistiquement sur des sphéroïdes tumoraux et des cultures ex vivo de tranches de tumeurs rénales. Ces modèles ont montré que les cellules déficientes en VHL étaient plus vulnérables à l'inhibition combinée des kinases CK2 et ATM que les cellules exprimant un VHL fonctionnel.
Le mécanisme repose sur une létalité synthétique. Employé seul, l'inhibiteur de CK2 (CX-4945) n'induit qu'une mort cellulaire modérée mais déclenche une forte surexpression d'ATM, suggérant un lien entre ces deux voies de survie. En revanche, le ciblage simultané de CK2 et d'ATM (avec l'inhibiteur KU-60019) freine la migration et provoque une apoptose dépendante des espèces réactives de l'oxygène (ROS). L'isoforme NOX4 apparaît comme un modulateur clé : dans les cellules invalidées pour NOX4, la production de ROS et l'apoptose induites par le blocage CK2/ATM sont significativement réduites. Surtout, HIF-2α agit comme un médiateur déterminant qui potentialise cette réponse, sa disruption génétique diminuant fortement la sensibilité des sphéroïdes. Le niveau basal d'expression de HIF-2α pourrait donc constituer un biomarqueur prédictif de réponse.
Sur des tranches tumorales issues de six patients, la combinaison KU-60019/CX-4945 s'est révélée plus efficace que le sunitinib dans cinq cas sur six, tout en présentant une faible toxicité sur les tissus normaux. Compte tenu de l'innocuité déjà démontrée du CX-4945 dans les premières études chez l'homme, ces données précliniques fournissent une justification mécanistique à l'usage combiné d'inhibiteurs de CK2 et d'ATM chez un sous-groupe de patients atteints de carcinome rénal métastatique déficient en VHL et exprimant HIF-2α, perspective actuellement évaluée dans le cadre d'un essai préclinique.