Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist eine schwere myeloische Neoplasie, die an der Grenze zwischen myeloproliferativen und myelodysplastischen Syndromen angesiedelt ist. Sie betrifft vorwiegend ältere Menschen, und die Mutationssignaturen der leukämischen Zellen deuten darauf hin, dass die Alterung ihre Hauptursache darstellt. Die Diagnose beruht auf einer persistierenden Blutmonozytose, einer abnormen Verteilung der monozytären Subpopulationen sowie dem Vorliegen klonaler zytogenetischer oder molekularer Anomalien. Die therapeutischen Optionen bleiben begrenzt: Die allogene Stammzelltransplantation, die einzige potenziell kurative Behandlung, ist aufgrund des Alters und der Komorbiditäten häufig ausgeschlossen, während hypomethylierende Substanzen weder die Allelfrequenz der Varianten senken noch die Progression zu einer akuten myeloischen Leukämie verhindern. Die Analyse der klonalen Architektur auf Einzelzellebene zeigt eine frühe klonale Dominanz, sodass nur wenige hämatopoetische Stammzellen mit Wildtyp-Phänotyp bestehen bleiben. Ausgehend von der Hypothese, dass die von den myeloischen Zellen des leukämischen Klons erzeugte inflammatorische Komponente zur Krankheitsprogression beiträgt, untersuchten die Autoren die Rolle der unreifen Granulozyten (iGRAN).
Diese Zellen wurden im peripheren Blut der Patienten mittels spektraler und konventioneller Durchflusszytometrie nachgewiesen und quantifiziert. Ihre Akkumulation erwies sich als ein starker und unabhängiger ungünstiger prognostischer Faktor. Die Exom-Sequenzierung sortierter Populationen ergab, dass diese unreifen Granulozyten zum leukämischen Klon gehören, und ihr Verhalten ähnelt dem myeloischer Suppressorzellen. Die Bulk- und Einzelzell-RNA-Sequenzierung machte ihren proinflammatorischen Status deutlich: Sie sezernieren zahlreiche Zytokine, unter denen CXCL8 das höchste Niveau erreicht.
Die funktionellen Analysen zeigten, dass CXCL8 die Proliferation der hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPC) mit Wildtyp-Phänotyp hemmt, jedoch nicht die der aus der CMML stammenden HSPC, bei denen die CXCL8-Rezeptoren unterexprimiert sind. Dieser Unterschied verschafft dem leukämischen Klon einen Selektionsvorteil. Ausgehend von Flüssigkulturen von CD34+-Zellen aus gesundem Knochenmark und aus CMML, ergänzt durch eine mathematische Modellierung der klonalen Dynamik, quantifizierten die Autoren die Wirkung dieses Zytokins auf das Zellwachstum.
Die Hemmung der CXCL8-Rezeptoren und die Blockade von CXCL8 stellten die Proliferation der HSPC mit Wildtyp-Phänotyp wieder her. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Aufhebung des durch CXCL8 auf die gesunden HSPC ausgeübten Selektionsdrucks eine potenzielle Strategie darstellt, um die Progression der CMML zu verlangsamen und einen Teil der gesunden Hämatopoese wiederherzustellen.