La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est une hémopathie myéloïde sévère, située à la frontière des syndromes myéloprolifératifs et myélodysplasiques. Elle touche principalement des sujets âgés, et les signatures mutationnelles des cellules leucémiques suggèrent que le vieillissement en constitue la cause principale. Le diagnostic repose sur une monocytose sanguine persistante, une répartition anormale des sous-populations monocytaires, et la présence d'anomalies cytogénétiques ou moléculaires clonales. Les options thérapeutiques restent limitées : la greffe allogénique de cellules souches, seul traitement potentiellement curatif, est souvent exclue en raison de l'âge et des comorbidités, tandis que les agents hypométhylants ne réduisent pas la fréquence allélique des variants ni n'empêchent l'évolution vers une leucémie aiguë myéloïde. L'analyse de l'architecture clonale en cellule unique montre une dominance clonale précoce, ne laissant subsister que peu de cellules souches hématopoïétiques de phénotype sauvage. Partant de l'hypothèse que la composante inflammatoire générée par les cellules myéloïdes du clone leucémique contribue à la progression de la maladie, les auteurs ont exploré le rôle des granulocytes immatures (iGRAN).
Ces cellules ont été détectées et quantifiées dans le sang périphérique des patients par cytométrie en flux spectrale et conventionnelle. Leur accumulation s'est révélée être un facteur pronostique défavorable puissant et indépendant. Le séquençage de l'exome de populations triées a établi que ces granulocytes immatures appartiennent au clone leucémique, et leur comportement s'apparente à celui de cellules myéloïdes suppressives. Le séquençage de l'ARN en masse et en cellule unique a mis en évidence leur statut pro-inflammatoire : ils sécrètent de multiples cytokines, parmi lesquelles CXCL8 atteint le niveau le plus élevé.
Les analyses fonctionnelles ont montré que CXCL8 inhibe la prolifération des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPC) de phénotype sauvage, mais non celle des HSPC issues de la LMMC, chez lesquelles les récepteurs de CXCL8 sont sous-exprimés. Cette différence procure un avantage sélectif au clone leucémique. À partir de cultures liquides de cellules CD34+ de moelle saine et de LMMC, complétées par une modélisation mathématique de la dynamique clonale, les auteurs ont quantifié l'effet de cette cytokine sur la croissance cellulaire.
L'inhibition des récepteurs de CXCL8 et le blocage de CXCL8 ont restauré la prolifération des HSPC de phénotype sauvage. Ces résultats suggèrent que lever la pression sélective exercée par CXCL8 sur les HSPC saines représente une stratégie potentielle pour ralentir la progression de la LMMC et restaurer une part d'hématopoïèse saine.