Die Epidermis weist trotz ihrer kompakten Struktur eine diskrete extrazelluläre Matrix auf, die in den 15 bis 20 Nanometer breiten Interzellularräumen um die Verbindungsstellen der Keratinozyten liegt. Diese Matrix ist reich an Hyaluronsäure, einem linearen, stark hydratisierten Glykosaminoglykan, das ein günstiges Milieu für die Diffusion von Nährstoffen, Wachstumsfaktoren und Zytokinen sowie für die Zirkulation von Immunzellen schafft. Die Hälfte der Hyaluronsäure des Organismus befindet sich in der Haut, überwiegend in der Dermis, aber auch in den lebenden Schichten der Epidermis, wo ihre Funktionen nur teilweise verstanden sind. Insbesondere wurde eine gesteigerte Hyaluronsäureproduktion bei entzündlichen Erkrankungen wie der atopischen Dermatitis beschrieben. Dieses Molekül interagiert mit verschiedenen Partnern, darunter das Protein TSG-6, ein lösliches Protein, das von mehreren Zelltypen als Reaktion auf entzündliche Stimuli in die extrazelluläre Matrix sezerniert wird und dessen Gen TNFAIP6 ist.
Um die Rolle von TSG-6 in der Epidermis genauer zu bestimmen, arbeiteten die Autoren mit rekonstruierten humanen Epidermen, die zwei Arten von Schädigungen ausgesetzt wurden. Die erste reproduzierte den Phänotyp der atopischen Dermatitis durch Exposition gegenüber Zytokinen vom Typ T-Helfer 2 (IL-4, IL-13, mit oder ohne IL-25); die zweite bestand in einer Pilzinfektion durch den Dermatophyten Trichophyton rubrum, die die Sekretion von Zytokinen und antimikrobiellen Peptiden auslöste. In beiden Fällen wurde die Expression von TSG-6 stark induziert, und seine gesteigerte Freisetzung ging mit einem Anstieg der Hyaluronsäureproduktion einher. Um die Funktion des Proteins zu untersuchen, inaktivierte das Team das Gen TNFAIP6 in immortalisierten N/TERT-Keratinozyten mittels der CRISPR/Cas9-Technologie und erzeugte so TSG-6-defiziente Zelllinien.
Keratinozyten ohne TSG-6 neigten dazu, in In-vitro-Wundheilungstests langsamer zu migrieren, bildeten jedoch rekonstruierte Epidermen mit normaler Morphologie und Differenzierung, wobei die transkriptomische Analyse nur wenige signifikante Veränderungen aufzeigte. Diese defizienten Epidermen wiesen dagegen einen verringerten Hyaluronsäuregehalt auf, verbunden mit einer gesteigerten Freisetzung derselben in das Kulturmedium. Dieser Phänotyp war unter den Schädigungsbedingungen umso ausgeprägter. Die Reintroduktion TSG-6-produzierender Zellen in die rekonstruierten Epidermen verringerte diesen Hyaluronsäureverlust.
Diese Arbeiten belegen eine Rolle von TSG-6 bei der Sequestrierung von Hyaluronsäure zwischen den epidermalen Zellen als Reaktion auf Entzündung. Indem das Protein dieses Glykosaminoglykan innerhalb der Epidermis zurückhält, anstatt es in das äußere Milieu diffundieren zu lassen, würde es zur Aufrechterhaltung der Integrität der interzellulären extrazellulären Matrix unter entzündlichen Bedingungen beitragen.