L'épiderme, bien que de structure compacte, comporte une matrice extracellulaire discrète, logée dans les espaces intercellulaires de 15 à 20 nanomètres qui entourent les jonctions des kératinocytes. Cette matrice est riche en acide hyaluronique, un glycosaminoglycane linéaire fortement hydraté qui crée un environnement propice à la diffusion des nutriments, des facteurs de croissance et des cytokines, ainsi qu'à la circulation des cellules immunitaires. La moitié de l'acide hyaluronique de l'organisme réside dans la peau, principalement dans le derme mais également dans les couches vivantes de l'épiderme, où ses fonctions restent partiellement comprises. Une production accrue d'acide hyaluronique a notamment été décrite dans des conditions inflammatoires telles que la dermatite atopique. Cette molécule interagit avec divers partenaires, dont la protéine TSG-6, une protéine soluble sécrétée dans la matrice extracellulaire par plusieurs types cellulaires en réponse à des stimuli inflammatoires et codée par le gène TNFAIP6.
Pour préciser le rôle de TSG-6 dans l'épiderme, les auteurs ont travaillé sur des épidermes humains reconstruits in vitro, soumis à deux types d'agressions. Le premier reproduisait le phénotype de la dermatite atopique par exposition à des cytokines de type T helper 2 (IL-4, IL-13, avec ou sans IL-25) ; le second consistait en une infection fongique par le dermatophyte Trichophyton rubrum, déclenchant la sécrétion de cytokines et de peptides antimicrobiens. Dans les deux cas, l'expression de TSG-6 était fortement induite, et sa libération accrue accompagnait une augmentation de la production d'acide hyaluronique. Pour étudier la fonction de la protéine, l'équipe a inactivé le gène TNFAIP6 dans des kératinocytes immortalisés N/TERT par la technologie CRISPR/Cas9, générant des lignées déficientes en TSG-6.
Les kératinocytes dépourvus de TSG-6 tendaient à migrer plus lentement dans des tests de cicatrisation in vitro, mais formaient des épidermes reconstruits de morphologie et de différenciation normales, l'analyse transcriptomique ne révélant que peu d'altérations significatives. En revanche, ces épidermes déficients présentaient une teneur réduite en acide hyaluronique, associée à une libération accrue de celui-ci dans le milieu de culture. Ce phénotype était d'autant plus marqué après les conditions d'agression. La réintroduction de cellules productrices de TSG-6 dans les épidermes reconstruits réduisait cette fuite d'acide hyaluronique.
Ces travaux mettent en évidence un rôle de TSG-6 dans la séquestration de l'acide hyaluronique entre les cellules épidermiques en réponse à l'inflammation. En retenant ce glycosaminoglycane au sein de l'épiderme plutôt que de le laisser diffuser vers le milieu extérieur, la protéine contribuerait à maintenir l'intégrité de la matrice extracellulaire intercellulaire dans des contextes inflammatoires.