Das Aufkommen der Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) hat die Behandlung bestimmter metastasierter Krebserkrankungen, die bislang als einheitlich tödlich galten, grundlegend verändert und das Überleben eines Teils der Patienten deutlich verbessert. Dennoch bleiben die Ansprechraten niedrig, und die Zahl der Patienten mit einem dauerhaften klinischen Ansprechen ist weiterhin begrenzt. Diese Situation spiegelt ein noch unvollständiges Verständnis der Mechanismen wider, die die Antitumorimmunität und die immunologische Resistenz von Tumoren steuern. Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuen Strategien zur Steigerung der Wirksamkeit der ICI, aber auch an prädiktiven Werkzeugen, die anhand der Zusammensetzung des Tumormikromilieus die auf die Behandlung ansprechenden Patienten identifizieren können.
Diese Literaturübersicht konzentriert sich auf die Rezeptortyrosinkinase AXL, deren Expression bei zahlreichen malignen Tumoren mit einer schlechten Prognose sowie mit dem Auftreten von Therapieresistenzen in Verbindung gebracht wurde. AXL gehört zur Familie der TAM-Rezeptoren, die TYRO3, AXL und MERTK umfasst. Diese Rezeptoren, gekennzeichnet durch eine intrazelluläre Kinasedomäne sowie charakteristische extrazelluläre Domänen vom Immunglobulin- und Fibronektin-Typ III, erfüllen essenzielle physiologische Funktionen bei der angeborenen Immunität, der Entwicklung des zentralen Nervensystems, der Angiogenese und der Thrombozytenaggregation. AXL war das erste klonierte Mitglied dieser Familie und wurde ursprünglich als transformierendes Gen in Zellen der chronischen myeloischen Leukämie identifiziert. Seine Dysregulation wurde seither mit der Pathogenese zahlreicher menschlicher Erkrankungen, darunter Krebs, in Zusammenhang gebracht.
Durch die Bindung an seinen Liganden GAS6 aktiviert AXL Signalkaskaden und moduliert die Kommunikation zwischen den verschiedenen Komponenten des Tumormikromilieus: Krebszellen, Endothelzellen und Immunzellen. Die Autoren erläutern detailliert die vielgestaltige Rolle von AXL bei der Förderung der Immunsuppression und der Resistenz gegenüber der Antitumorimmunität. Um Letzterer zu entgehen, nutzen Krebszellen intrinsische Signalwege, die sie weniger empfindlich gegenüber dem Angriff durch Immunzellen machen und ihnen ermöglichen, deren Erkennung zu entgehen. Die Gesamtheit der übereinstimmenden Daten weist AXL als attraktives molekulares Zielmolekül zur Überwindung von Therapieresistenz und Immunsuppression aus, zumal AXL-Inhibitoren ein Potenzial zur Verbesserung der Wirksamkeit der ICI aufweisen.
Durch die Zusammenfassung der aktuellen Literatur ordnen die Autoren die herausragende Rolle von AXL bei der Krebsprogression ein, wobei ein besonderes Augenmerk auf dessen Auswirkungen auf die Antitumorimmunantwort und die Resistenz gegenüber den ICI gelegt wird. Schließlich diskutieren sie künftige Ausrichtungen mit dem Ziel, die komplexe Rolle von AXL und der TAM-Rezeptoren beim Krebs besser zu erfassen und den Nutzen ihrer gezielten Hemmung zugunsten der Patienten zu bewerten.