L'arrivée des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) a transformé la prise en charge de certains cancers métastatiques jusqu'alors considérés comme uniformément létaux, en améliorant significativement la survie d'une fraction de patients. Cependant, les taux de réponse demeurent faibles et le nombre de patients présentant une réponse clinique durable reste limité. Cette situation traduit une compréhension encore incomplète des mécanismes qui gouvernent l'immunité antitumorale et la résistance immunitaire des tumeurs. Il existe donc un besoin pressant de nouvelles stratégies pour renforcer l'efficacité des ICI, mais aussi d'outils prédictifs capables d'identifier les patients répondeurs à partir de la composition de leur microenvironnement tumoral.
Cette revue de la littérature se concentre sur le récepteur à activité tyrosine kinase AXL, dont l'expression a été associée à un mauvais pronostic dans de nombreuses tumeurs malignes ainsi qu'à l'émergence de résistances aux traitements. AXL appartient à la famille des récepteurs TAM, qui regroupe TYRO3, AXL et MERTK. Ces récepteurs, caractérisés par un domaine kinase intracellulaire et des domaines extracellulaires particuliers de type immunoglobuline et fibronectine de type III, exercent des fonctions physiologiques essentielles dans l'immunité innée, le développement du système nerveux central, l'angiogenèse et l'agrégation plaquettaire. AXL fut le premier membre cloné de cette famille, initialement identifié comme gène transformant dans des cellules de leucémie myéloïde chronique. Sa dérégulation a depuis été reliée à la pathogenèse de nombreuses maladies humaines, dont le cancer.
En se liant à son ligand GAS6, AXL active des cascades de signalisation et module la communication entre les différentes composantes du microenvironnement tumoral : cellules cancéreuses, cellules endothéliales et cellules immunitaires. Les auteurs détaillent le rôle multiforme d'AXL dans la promotion de l'immunosuppression et de la résistance à l'immunité antitumorale. Pour échapper à cette dernière, les cellules cancéreuses exploitent des voies intrinsèques qui les rendent moins sensibles à l'attaque par les cellules immunitaires et qui leur permettent d'éviter leur reconnaissance. L'ensemble des données convergentes désigne AXL comme une cible moléculaire attrayante pour surmonter la résistance thérapeutique et l'immunosuppression, d'autant que les inhibiteurs d'AXL présentent un potentiel d'amélioration de l'efficacité des ICI.
En synthétisant la littérature actuelle, les auteurs mettent en perspective le rôle prééminent d'AXL dans la progression cancéreuse, avec une attention particulière portée à ses effets sur la réponse immunitaire antitumorale et sur la résistance aux ICI. Ils discutent enfin des orientations futures, dans l'objectif de mieux cerner le rôle complexe d'AXL et des récepteurs TAM dans le cancer, et d'évaluer l'intérêt de leur inhibition ciblée au bénéfice des patients.