Das Nebennierenrindenkarzinom ist eine seltene endokrine Krebserkrankung der Nebenniere mit einer Inzidenz von etwa einem Fall pro Million Einwohner und Jahr. Trotz dieser Seltenheit zeichnet es sich durch eine hohe Aggressivität und eine starke Heterogenität zwischen den Patienten aus, mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate zwischen 16 und 44 %. Die vollständige chirurgische Resektion lokalisierter Tumoren stellt die einzige kurative Option dar, doch das Rezidivrisiko bleibt hoch (30 bis 75 %), während nicht resezierbare oder metastasierte Formen im Wesentlichen einer palliativen Behandlung bedürfen. Ein kürzlich beschriebener Subtyp, der durch einen Hypermethylierungsphänotyp der CpG-Inseln (CIMP) gekennzeichnet ist, wurde mit einer besonders ungünstigen Prognose in Verbindung gebracht, ohne dass die Ursachen dieses Phänotyps oder sein funktioneller Zusammenhang mit dem klinischen Verlauf geklärt worden wären.
Um diese Fragen zu untersuchen, kombinierte das Team mehrere Ansätze an Patientenkohorten (insbesondere Daten des europäischen ENSAT-Netzwerks und des TCGA-Atlas) sowie an Zellmodellen. Die Methylierungsniveaus wurden mittels Reduced Representation Bisulfite Sequencing (RRBS) gemessen, die Genexpression mittels RNA-seq, und die lymphozytäre Infiltration wurde durch Immunhistochemie unter Verwendung des Markers CD3 an Tumoren mit hohem und niedrigem CIMP beurteilt. Die Wirkung eines demethylierenden Wirkstoffs, 5-Azacytidin, wurde darüber hinaus an Nebennierenrindentumorlinien (H295R, MUC1) sowie an einer nicht tumorösen Endothelzelllinie getestet.
Die Arbeiten belegen, dass der CIMP-Phänotyp mit einer Überexpression der DNA-Methyltransferasen DNMT1 und DNMT3A zusammenhängt, die ihrerseits durch einen Zugewinn der Kopienzahl der entsprechenden Gene und durch die zelluläre Hyperproliferation induziert werden. Vor allem zeigen die Autoren, dass die Hypermethylierung zur Tumoraggressivität beiträgt, indem sie das Immun-Escape begünstigt: Tumoren mit hohem CIMP weisen eine geringere Häufigkeit infiltrierender Immunzellen auf, wobei die Methylierung der Promotoren Gene reprimiert, die an der Immunantwort beteiligt sind. Die Behandlung mit 5-Azacytidin war in der Lage, die Methylierung der Promotoren zu verringern und zugleich die Expression dieser Gene zu reaktivieren, wodurch der beobachtete Phänotyp zumindest teilweise umgekehrt wurde.
Diese Ergebnisse beschreiben einen Mechanismus, der die Zellproliferation, die Zunahme der Methyltransferase-Aktivität und die Ausbildung des CIMP-Phänotyps miteinander verbindet, wobei dieser wiederum für ein an Immunzellen verarmtes Tumormikromilieu verantwortlich ist. Die Autoren legen nahe, dass eine Ko-Verabreichung demethylierender Wirkstoffe die Wirksamkeit der Immuntherapie verstärken und einen neuen therapeutischen Ansatz für Patienten mit einem Nebennierenrindenkarzinom mit hohem CIMP darstellen könnte.