Le carcinome corticosurrénalien est un cancer endocrinien rare de la glande surrénale, dont l'incidence avoisine un cas par million d'habitants et par an. En dépit de cette rareté, il se distingue par une grande agressivité et une forte hétérogénéité entre patients, avec un taux de survie à cinq ans compris entre 16 et 44 %. L'exérèse chirurgicale complète des tumeurs localisées constitue la seule option curative, mais le risque de récidive reste élevé (30 à 75 %), tandis que les formes non résécables ou métastatiques relèvent essentiellement de traitements palliatifs. Un sous-type récemment décrit, caractérisé par un phénotype d'hyperméthylation des îlots CpG (CIMP), a été associé à un pronostic particulièrement défavorable, sans que les causes de ce phénotype ni son lien fonctionnel avec l'évolution clinique aient été élucidés.
Pour explorer ces questions, l'équipe a combiné plusieurs approches sur des cohortes de patients (notamment les données du réseau européen ENSAT et de l'atlas TCGA) et des modèles cellulaires. Les niveaux de méthylation ont été mesurés par séquençage bisulfite à représentation réduite (RRBS), l'expression génique par RNA-seq, et l'infiltration lymphocytaire évaluée par immunohistochimie ciblant le marqueur CD3 sur des tumeurs à fort et à faible CIMP. L'effet d'un agent déméthylant, la 5-azacytidine, a par ailleurs été testé sur des lignées tumorales corticosurrénaliennes (H295R, MUC1) ainsi que sur une lignée endothéliale non tumorale.
Les travaux établissent que le phénotype CIMP est lié à une surexpression des ADN méthyltransférases DNMT1 et DNMT3A, elle-même induite par un gain du nombre de copies des gènes correspondants et par l'hyperprolifération cellulaire. Surtout, les auteurs démontrent que l'hyperméthylation contribue à l'agressivité tumorale en favorisant l'échappement immunitaire : les tumeurs à fort CIMP présentent une moindre abondance de cellules immunitaires infiltrantes, la méthylation des promoteurs réprimant des gènes impliqués dans la réponse immunitaire. Le traitement par 5-azacytidine s'est révélé capable de réduire la méthylation des promoteurs tout en réactivant l'expression de ces gènes, renversant ainsi au moins partiellement le phénotype observé.
Ces résultats dessinent un mécanisme reliant la prolifération cellulaire, l'augmentation de l'activité des méthyltransférases et l'établissement du phénotype CIMP, lui-même responsable d'un microenvironnement tumoral appauvri en cellules immunitaires. Les auteurs suggèrent qu'une co-administration d'agents déméthylants pourrait renforcer l'efficacité de l'immunothérapie et représenter une nouvelle approche thérapeutique pour les patients atteints d'un carcinome corticosurrénalien à fort CIMP.