Neuroendokrine Tumoren bilden eine heterogene Gruppe von Tumoren, die sich aus hormonsezernierenden Zellen entwickeln und in der Regel mit einer gestörten Sekretion einhergehen. Das Phäochromozytom gehört zu dieser Familie: Es entsteht aus den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks und verursacht eine übermäßige Freisetzung von Katecholaminen, die schwere klinische Symptome wie arterielle Hypertonie, ein erhöhtes Schlaganfallrisiko und verschiedene kardiovaskuläre Komplikationen zur Folge hat. Diese Hypersekretion ist Pathologen und Klinikern zwar gut bekannt, wurde jedoch bislang nie auf zellulärer und molekularer Ebene detailliert untersucht. Genau diesen Bedarf will die vorliegende Studie decken, und zwar in einem Kontext, in dem die Identifizierung der Mechanismen, die die hypersekretorische Aktivität neuroendokriner Tumoren auslösen, ein ungelöstes Problem bleibt, das die Prognose beeinflussen kann.
Um dieser Fragestellung nachzugehen, kombinierten die Autoren zwei einander ergänzende Ansätze. Zum einen wurde die Katecholaminsekretion mittels Kohlefaser-Amperometrie gemessen, und zwar direkt an kultivierten humanen Tumorzellen, die aus frisch resezierten Phäochromozytomen gewonnen wurden: Jeder amperometrische Peak entspricht der Freisetzung eines einzelnen Sekretgranulums, und seine Größe spiegelt die darin enthaltene Menge an Katecholaminen wider. Zum anderen verglich eine differenzielle Analyse mittels Massenspektrometrie die Expression der Exozytose-Proteine zwischen dem Tumorgewebe und dem gepaarten angrenzenden gesunden Gewebe jedes Patienten.
Die Analyse, die 7 344 einzelne amperometrische Peaks umfasst, zeigt, dass die Tumorzellen bei den meisten Patienten eine signifikant erhöhte Anzahl exozytotischer Ereignisse pro Zelle aufweisen, verbunden mit einer schnelleren Kinetik. Dagegen nimmt die mittlere Ladung pro Peak nicht zu – bei neun Tumoren sinkt sie sogar leicht –, was darauf hindeutet, dass jedes Granulum nicht mehr Katecholamine enthält als in nicht-tumoralen Zellen. Die von den Autoren favorisierte Hypothese ist daher eine generelle Zunahme der Anzahl von Sekretgranula, was mit der beobachteten Überexpression von vesikulären Monoamintransportern, Chromograninen und Enzymen der Biogenese der Granula in Einklang steht. Die proteomische Analyse zeigt darüber hinaus die Überexpression mehrerer Schlüsselakteure der kalziumregulierten Exozytose, darunter SNARE-Proteine und ihre Regulatoren; der Kalziumsensor Synaptotagmin-1 gehört zu den am stärksten überexprimierten Proteinen, was die Kalziumsensitivität und die Freisetzungswahrscheinlichkeit erhöhen könnte.
Diese Arbeiten belegen somit, dass die gestörte kalziumregulierte Exozytose auf der Ebene der einzelnen Tumorzelle eine Ursache für die mit dem Phäochromozytom verbundene Katecholamin-Hypersekretion ist – wobei die Tumorproliferation allein diese nicht erklären kann. Die Autoren betonen, dass weiterhin ein klinischer Bedarf besteht: die Identifizierung von Molekülen, die diese Hypersekretion spezifisch korrigieren können, indem sie gezielt in die hier aufgezeigten Veränderungen der sekretorischen Maschinerie eingreifen.