Les tumeurs neuroendocrines forment un ensemble hétérogène de tumeurs développées à partir de cellules sécrétrices d'hormones, et s'accompagnent généralement d'un dérèglement de la sécrétion. Le phéochromocytome appartient à cette famille : il se développe à partir des cellules chromaffines de la médullosurrénale et provoque une libération excessive de catécholamines, à l'origine de symptômes cliniques sévères tels qu'une hypertension artérielle, un risque accru d'accident vasculaire cérébral et diverses complications cardiovasculaires. Si cette hypersécrétion est bien connue des pathologistes et des cliniciens, elle n'avait jusqu'ici jamais été explorée finement aux échelles cellulaire et moléculaire. C'est précisément le besoin que cette étude entend combler, dans un contexte où l'identification des mécanismes déclenchant l'activité hypersécrétoire des tumeurs neuroendocrines reste un enjeu non résolu, susceptible d'influer sur le pronostic.
Pour y répondre, les auteurs ont combiné deux approches complémentaires. D'une part, la sécrétion de catécholamines a été mesurée par ampérométrie sur fibre de carbone, directement sur des cellules tumorales humaines mises en culture à partir de phéochromocytomes fraîchement réséqués : chaque pic ampérométrique correspond à la libération d'un seul granule de sécrétion, et sa taille reflète la quantité de catécholamines qu'il contient. D'autre part, une analyse différentielle par spectrométrie de masse a comparé l'expression des protéines de l'exocytose entre le tissu tumoral et le tissu sain adjacent apparié de chaque patient.
L'analyse, portant sur 7 344 pics ampérométriques individuels, révèle que, chez la plupart des patients, les cellules tumorales présentent un nombre d'événements exocytotiques par cellule significativement augmenté, associé à des cinétiques plus rapides. En revanche, la charge moyenne par pic n'augmente pas — elle diminue même légèrement pour neuf tumeurs —, ce qui suggère que chaque granule ne contient pas davantage de catécholamines que dans les cellules non tumorales. L'hypothèse privilégiée par les auteurs est donc une augmentation globale du nombre de granules de sécrétion, cohérente avec la surexpression observée de transporteurs vésiculaires de monoamines, de chromogranines et d'enzymes de biogenèse granulaire. L'analyse protéomique met par ailleurs en évidence la surexpression de plusieurs acteurs clés de l'exocytose régulée par le calcium, parmi lesquels des protéines SNARE et leurs régulateurs ; le senseur calcique synaptotagmine-1 figure parmi les protéines les plus fortement surexprimées, ce qui pourrait accroître la sensibilité au calcium et la probabilité de libération.
Ces travaux établissent ainsi que le dérèglement de l'exocytose régulée par le calcium, à l'échelle de la cellule tumorale individuelle, est une cause de l'hypersécrétion de catécholamines associée au phéochromocytome — la prolifération tumorale ne pouvant à elle seule en rendre compte. Les auteurs soulignent qu'un besoin clinique persiste : identifier des molécules capables de corriger spécifiquement cette hypersécrétion en ciblant les altérations de la machinerie sécrétoire mises en lumière ici.