Metastasen bleiben die häufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle, und bestimmte als aggressiv geltende Tumoren, wie triple-negative Mammakarzinome oder Pankreaskarzinome, zeichnen sich durch eine ausgeprägte Neigung zur Bildung sekundärer Herde aus. Da es an vollständig wirksamen Behandlungen gegen diese Streuung fehlt, wird nach innovativen therapeutischen Ansätzen gesucht. Unter diesen stoßen extrazelluläre Vesikel (EV) auf zunehmendes Interesse: Diese natürlichen Vermittler der Zell-Zell-Kommunikation können genetisches und trophisches Material auf Empfängerzellen übertragen, ohne die mit der Injektion ganzer lebender Zellen verbundenen Risiken. Sie wurden bereits beim Menschen in klinischen Studien der Phasen I und II getestet, die ihre Unbedenklichkeit in verschiedenen Indikationen belegten.
Diese Arbeiten stützen sich auf frühere Ergebnisse, die die gegensätzliche Rolle zweier Transkriptionsfaktoren der NFAT-Familie beim Mammakarzinom nachgewiesen haben: NFAT1 (NFATc2) übt eine proinvasive Funktion aus, während NFAT3 (NFATc4) antiinvasive Eigenschaften besitzt, die die Aggressivität luminaler Tumorzellen begrenzen. Ziel war es zu überprüfen, ob diese hemmende Funktion über EV übertragen werden kann. Hierzu wurden die Vesikel von wenig invasiven Mammazelllinien, die NFAT3 exprimieren, produziert, anschließend durch differentielle Zentrifugationen und Ultrazentrifugation bei 120 000 g isoliert und daraufhin mittels Nanopartikel-Tracking-Analyse (NTA) und durch den Nachweis der Marker CD63 und CD81 charakterisiert. Ihre Wirkung wurde in vitro anhand von Invasionsassays in der Matrigel-Kammer, anhand der Proliferation und Apoptose in 2D-Kulturen und in Sphäroiden sowie anschließend in vivo in einem Mausmodell untersucht.
Die von diesen Zellen produzierten EV erwiesen sich als fähig, die Invasion aggressiver Krebszellen unterschiedlicher Herkunft in vitro zu blockieren. In Zusammenarbeit mit Makrophagen hemmen sie die Proliferation und induzieren die Apoptose der Tumorzellen, ein Effekt, der durch die Überexpression von NFAT3 in den produzierenden Zellen verstärkt wird. Diese Beobachtungen wurden auf ein Mausmodell des Mammakarzinoms ausgeweitet, in dem Luziferase exprimierende MDA-MB-231-Zellen in das Mammafettpolster implantiert wurden. Die wöchentliche Injektion hemmender EV in den Tumor, gefolgt von der Messung des Tumorvolumens und der Biolumineszenz-Bildgebung der axillären Metastasen, zeigte einen deutlichen Einfluss auf das Tumorwachstum und die metastatische Streuung.
Diese Arbeiten identifizieren somit die aus NFAT3 exprimierenden Zellen stammenden extrazellulären Vesikel als ein antitumorales Werkzeug, das die Krebsentwicklung und die Metastasenbildung bremsen kann. Der Ansatz bietet den Vorteil, eine endogene hemmende Funktion zu nutzen und diese über natürliche Vektoren zu übertragen, deren Unbedenklichkeit beim Menschen bereits dokumentiert wurde.