Blasenkrebs betrifft Männer häufiger als Frauen und weist molekulare Subtypen auf, deren Verteilung sich je nach Geschlecht unterscheidet. Zu den häufigsten genetischen Alterationen dieser Erkrankung zählen aktivierende Mutationen des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 3 (FGFR3), die besonders in den luminal-papillären Subtypen angereichert sind, sowohl bei muskelinvasiven als auch bei nicht-muskelinvasiven Tumoren. Bislang war unklar, ob diese Mutationen allein in der Lage sind, die Blasenkarzinogenese zu initiieren, und ob sie zu dem bei Patienten beobachteten männlichen Bias beitragen.
Um diese Fragen zu beantworten, entwickelten die Autoren ein transgenes Mausmodell, das die häufigste FGFR3-Mutation, FGFR3-S249C, in Urothelzellen exprimiert. Die Blasentumorigenese wurde bei diesen Tieren verfolgt, mit oder ohne Exposition gegenüber einem Karzinogen (N-Butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamin, kurz BBN). Die transkriptomischen Daten von Maus und Mensch wurden verglichen, und die Aktivität der Androgen- (AR) und Östrogenrezeptoren (ESR1) wurde anhand der Expression ihrer Zielgene sowie durch Reportergen-Assays bewertet, ergänzt durch FGFR3-Knockdown-Experimente in Zelllinien.
Die Expression von FGFR3-S249C reicht aus, um bei Mäusen papilläre Tumoren niedrigen Grades zu induzieren, die ihr humanes luminales Gegenstück auf histologischer, genomischer und transkriptomischer Ebene nachbilden; darüber hinaus begünstigt sie die Bildung von BBN-induzierten basalen Tumoren. Das Expressionsniveau des Transgens bestimmt die Tumorinzidenz, und humane Tumoren, die mit einer FGFR3-Mutation assoziiert sind, beschränken sich auf Epithelien, die von Natur aus eine hohe Rezeptorexpression aufweisen – eine Beobachtung, die das Fehlen von Tumoren im Zusammenhang mit dieser Mutation im Brust- oder Lungengewebe erklären könnte, wo die normale FGFR3-Expression niedrig ist, obgleich die S249C-Mutation dort nur selten positiv selektiert wird. Der männliche Bias, der auch im Mausmodell wiedergefunden wurde, erweist sich in humanen mutierten Tumoren als noch ausgeprägter als in Wildtyp-Tumoren und geht mit einer höheren AR-Aktivität und einer niedrigeren ESR1-Aktivität einher. Die Expression des mutierten FGFR3 hemmt sowohl die ESR1- als auch die AR-Aktivität in murinen Tumoren und humanen Zelllinien, jedoch wurde in den Tumoren nur der Kausalzusammenhang zwischen FGFR3-Aktivierung und verminderter ESR1-Aktivität belegt.
Dieses Modell stellt das erste immunkompetente System eines durch mutiertes FGFR3 induzierten luminal-papillären Karzinoms niedrigen Grades dar, das über eine Tumormikroumgebung verfügt, die seinem humanen Gegenstück nahekommt. Die Autoren schlussfolgern, dass FGFR3-Mutationen die Bildung luminal-papillärer Blasentumoren initiieren und den männlichen Bias begünstigen, möglicherweise über die Repression der ESR1-Aktivität. Diese Ergebnisse deuten auf einen möglichen Nutzen von FGFR3-Inhibitoren in frühen Stadien und bei prämalignen Läsionen hin und weisen darauf hin, dass das FGFR3-Expressionsniveau in einem Gewebe die Gewebespezifität der von ihm hervorgerufenen Karzinome bestimmt.