Le cancer de la vessie touche plus fréquemment les hommes que les femmes et présente des sous-types moléculaires dont la répartition diffère selon le sexe. Parmi les altérations génétiques les plus fréquentes de cette pathologie figurent les mutations activatrices du récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3), particulièrement enrichies dans les sous-types papillaires luminaux, qu'il s'agisse de tumeurs infiltrant le muscle ou non. Restait à déterminer si ces mutations sont capables d'initier à elles seules la cancérogenèse vésicale et si elles contribuent au biais de sexe observé chez les patients.
Pour répondre à ces questions, les auteurs ont développé un modèle murin transgénique exprimant dans les cellules urothéliales la mutation FGFR3 la plus fréquente, FGFR3-S249C. La tumorigenèse vésicale a été suivie chez ces animaux, avec ou sans exposition à un carcinogène (la N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine, ou BBN). Les données transcriptomiques murines et humaines ont été comparées, et l'activité des récepteurs aux androgènes (AR) et aux œstrogènes (ESR1) a été évaluée par l'expression de leurs gènes cibles et par des essais rapporteurs, complétés par des expériences d'extinction de FGFR3 dans des lignées cellulaires.
L'expression de FGFR3-S249C suffit à induire chez la souris des tumeurs papillaires de bas grade qui reproduisent leur équivalent luminal humain aux niveaux histologique, génomique et transcriptomique ; elle favorise par ailleurs la formation de tumeurs basales induites par la BBN. Le niveau d'expression du transgène conditionne l'incidence tumorale, et les tumeurs humaines associées à une mutation de FGFR3 se limitent aux épithéliums présentant naturellement une forte expression du récepteur — une observation qui pourrait expliquer l'absence de tumeurs liées à cette mutation dans les tissus mammaire ou pulmonaire, où l'expression normale de FGFR3 est faible, alors même que la mutation S249C y est rarement sélectionnée. Le biais masculin, retrouvé dans le modèle murin, s'avère encore plus marqué dans les tumeurs humaines mutées que dans les tumeurs sauvages, et s'associe à une activité AR plus élevée et une activité ESR1 plus faible. L'expression du FGFR3 muté inhibe à la fois l'activité d'ESR1 et d'AR dans les tumeurs murines et les lignées humaines, mais seul le lien de causalité entre activation de FGFR3 et baisse de l'activité d'ESR1 est démontré dans les tumeurs.
Ce modèle constitue le premier système immunocompétent de carcinome papillaire luminal de bas grade induit par un FGFR3 muté, doté d'un microenvironnement tumoral proche de son équivalent humain. Les auteurs concluent que les mutations de FGFR3 initient la formation de tumeurs vésicales papillaires luminales et favorisent le biais de sexe masculin, possiblement via la répression de l'activité d'ESR1. Ces résultats suggèrent un bénéfice potentiel des inhibiteurs de FGFR3 aux stades précoces et dans les lésions prémalignes, et indiquent que le niveau d'expression de FGFR3 dans un tissu conditionne la spécificité tissulaire des carcinomes qu'il engendre.