Die systemische Mastozytose ist eine hämatopoetische Neoplasie, die durch die onkogene Aktivierung der Tyrosinkinase KIT verursacht wird und durch eine übermäßige Ansammlung abnormer Mastzellen in verschiedenen Organen und vor allem im Knochenmark gekennzeichnet ist. Ihr klinisches Spektrum ist breit: von indolenten Formen, bei denen die Lebenserwartung normal bleibt und die Symptome im Wesentlichen aus der Freisetzung von Mastzellmediatoren resultieren, bis hin zu fortgeschrittenen Formen mit ungünstiger Prognose, die durch Gewebeinfiltration und Organversagen gekennzeichnet sind. Die KIT-D816V-Mutation ist eine wesentliche Ursache der Erkrankung, doch ihr Vorkommen in den meisten klinischen Formen spricht gegen eine entscheidende Rolle bei der Progression. Zwar werden sekundäre genetische, epigenetische und mikroumweltbedingte Veränderungen diskutiert, doch die metabolischen Grundlagen der Aggressivität blieben weitgehend unbekannt, was die Identifizierung nutzbarer Abhängigkeiten erschwerte, wenn KIT-gerichtete Therapien versagen.
Durch die Analyse des plasmatischen Metabolomprofils von Patienten zeigen die Autoren, dass es eine Unterscheidung zwischen indolenten und fortgeschrittenen Formen ermöglicht. Unter den untersuchten Metaboliten erweist sich N-Acetyl-D-Glucosamin (GlcNAc) als der prädiktivste Marker für den Schweregrad. Erhöhte GlcNAc-Plasmaspiegel bei Patienten mit fortgeschrittenen Formen gehen mit der Aktivierung des durch GlcNAc gespeisten Hexosamin-Biosynthesewegs in Knochenmarkaspiraten und aufgereinigten Knochenmarkmastzellen einher. Funktionell stimuliert GlcNAc die Proliferation humaner neoplastischer Mastzellen und beschleunigt die Verschlechterung des Gesundheitszustands in einem humanisierten Mausmodell der Erkrankung. In Gegenwart von GlcNAc setzen durch Immunglobulin E stimulierte Mastzellen vermehrt proinflammatorische Zytokine frei und lösen in einem Mausmodell der passiven kutanen Anaphylaxie eine stärkere akute Reaktion aus.
Auf mechanistischer Ebene erhöht der Anstieg von GlcNAc die transkriptionelle Zugänglichkeit von Chromatinregionen, die Gene enthalten, welche für Mediatoren der Rezeptor-Tyrosinkinase-Kaskaden und der Entzündungsreaktionen kodieren, wobei der MAPK-Signalweg am stärksten vertreten ist. Die Autoren stellen somit eine Verbindung zwischen dem Purin- und Pyrimidinstoffwechsel und der RTK-Signalübertragung her. Sie erörtern zudem den wahrscheinlich exogenen Ursprung von GlcNAc, insbesondere das Mikrobiom – GlcNAc ist ein Bestandteil des bakteriellen Peptidoglykans –, dessen Freisetzung durch die mit Mastzellmediatoren verbundene intestinale Hyperpermeabilität begünstigt würde und einen Teufelskreis der Entzündung nährt. Auch die Möglichkeit eines Funktionsverlusts von TET2 durch aberrante O-GlcNAcylierung wird als zu untersuchende Hypothese angeführt.
Diese Arbeiten weisen GlcNAc als ein Onkometabolit aus, das die Aggressivität der systemischen Mastozytose fördert, und unterstreichen das potenzielle therapeutische Interesse einer gezielten Beeinflussung metabolischer Wege zur Modulation der Effektorfunktionen von Mastzellen bei den mit ihnen assoziierten Erkrankungen.