La mastocytose systémique est une néoplasie hématopoïétique provoquée par l'activation oncogénique de la tyrosine kinase KIT, caractérisée par une accumulation excessive de mastocytes anormaux dans différents organes et, principalement, la moelle osseuse. Son spectre clinique est large : des formes indolentes, où l'espérance de vie reste normale et les symptômes découlent essentiellement de la libération de médiateurs mastocytaires, jusqu'à des formes avancées au pronostic sombre, marquées par l'infiltration tissulaire et la défaillance d'organes. La mutation KIT D816V est une cause majeure de la maladie, mais sa présence dans la plupart des formes cliniques plaide contre un rôle déterminant dans la progression. Si des altérations génétiques secondaires, épigénétiques et microenvironnementales sont évoquées, les bases métaboliques de l'agressivité demeuraient largement méconnues, ce qui freinait l'identification de dépendances exploitables lorsque les traitements ciblant KIT échouent.
En analysant le profil métabolomique plasmatique de patients, les auteurs montrent qu'il permet de distinguer les formes indolentes des formes avancées. Parmi les métabolites examinés, la N-acétyl-D-glucosamine (GlcNAc) ressort comme le plus prédictif de la sévérité. Des taux plasmatiques élevés de GlcNAc chez les patients atteints de formes avancées s'accompagnent de l'activation de la voie de biosynthèse des hexosamines, alimentée par la GlcNAc, dans les aspirations médullaires et les mastocytes médullaires purifiés. Sur le plan fonctionnel, la GlcNAc stimule la prolifération des mastocytes néoplasiques humains et précipite la dégradation de l'état de santé dans un modèle murin humanisé de la maladie. En présence de GlcNAc, des mastocytes stimulés par les immunoglobulines E libèrent davantage de cytokines pro-inflammatoires et déclenchent une réponse aiguë plus forte dans un modèle murin d'anaphylaxie cutanée passive.
Au plan mécanistique, l'élévation de la GlcNAc accroît l'accessibilité transcriptionnelle de régions chromatiniennes contenant des gènes codant des médiateurs des cascades de récepteurs à activité tyrosine kinase et des réponses inflammatoires, parmi lesquelles la voie MAPK ressort comme la plus représentée. Les auteurs établissent ainsi un lien entre métabolisme des purines et des pyrimidines et signalisation RTK. Ils discutent par ailleurs l'origine probablement exogène de la GlcNAc, notamment le microbiote — la GlcNAc étant un constituant du peptidoglycane bactérien —, dont la libération serait favorisée par l'hyperperméabilité intestinale liée aux médiateurs mastocytaires, alimentant un cercle vicieux d'inflammation. La piste d'une perte de fonction de TET2 par O-GlcNAcylation aberrante est également évoquée comme hypothèse à explorer.
Ces travaux désignent la GlcNAc comme un oncométabolite favorisant l'agressivité de la mastocytose systémique et soulignent l'intérêt thérapeutique potentiel d'un ciblage des voies métaboliques pour moduler les fonctions effectrices des mastocytes dans les maladies qui leur sont associées.