Adipositas zählt zu den wichtigsten Risikofaktoren für Typ-2-Diabetes, eine Erkrankung, deren primäre Ursache in einer Insulinresistenz in der Leber, im weißen Fettgewebe und in der Skelettmuskulatur liegt, zuzüglich einer unzureichenden Insulinsekretion durch die β-Zellen des Pankreas. Das weiße Fettgewebe nimmt in dieser Dynamik eine zentrale Stellung ein, da es die Fähigkeit besitzt, sein Volumen je nach Ernährungszustand zu verändern. Bei einem Energieüberschuss dehnt es sich aus, um den Überschuss zu speichern, doch diese Expansion kann dysfunktional werden und eine ektope Fetteinlagerung in anderen Geweben, eine metabolische Dysregulation sowie eine fortschreitende Insulinresistenz begünstigen. Diese Expansion kann durch eine Zunahme der Adipozytenzahl (Hyperplasie) oder durch eine Vergrößerung der bereits vorhandenen Adipozyten infolge der Lipidakkumulation (Hypertrophie) erfolgen, wobei Letztere unabhängig von der Gesamtfettmasse mit metabolischen Veränderungen wie Glukoseintoleranz und Hyperinsulinämie einhergeht. Dennoch waren die molekularen Ereignisse, die das Fettgewebe zur Hypertrophie prädisponieren, bislang nur unzureichend definiert.
Die Autoren belegen hier, dass die Hypertrophie der Adipozyten durch den Verlust des Korepressors GPS2 (G protein pathway suppressor 2), einer Untereinheit des HDAC3-Korepressorkomplexes, im Verlauf der Adipositas ausgelöst wird. Frühere Arbeiten der Arbeitsgruppe hatten im menschlichen Fettgewebe bereits eine verringerte GPS2-Expression mit einer Zunahme entzündlicher Gene in Verbindung gebracht. Um diesen Mechanismus aufzuklären, verwendeten die Forscher ein Mausmodell mit adipozytenspezifischem GPS2-Mangel (GPS2 AKO), ergänzt durch In-vitro-Ansätze an 3T3-L1-Adipozyten sowie an Explantaten menschlichen Fettgewebes, unter Einsatz von Chromatin-Immunpräzipitation, Messung des Sauerstoffverbrauchs, Bestimmung der Lipolyse unter Stimulation mit Isoproterenol und transkriptomischer Sequenzierung.
Bei einem Energieüberschuss führt der adipozytäre GPS2-Mangel zu Hypertrophie, Entzündung und mitochondrialer Dysfunktion. Dieser Phänotyp wird durch die Aktivierung von HIF1A (Hypoxie-induzierbarer Faktor 1-alpha) gesteuert, der ein inadäquates Remodeling des Fettgewebes orchestriert und die mitochondriale Aktivität stört. Bemerkenswerterweise kehrt die pharmakologische oder genetische Hemmung von HIF1A diese Veränderungen um und belegt damit die kausale Rolle dieses Signalwegs. Die Korrelationsanalyse der Genexpressionsprofile im menschlichen Fettgewebe zeigt darüber hinaus eine negative Beziehung zwischen GPS2 einerseits und HIF1A, der Adipozytenhypertrophie sowie der Insulinresistenz andererseits, was die Relevanz des Mechanismus beim Menschen untermauert.
Die Autoren schlagen daher vor, dass der mit Adipositas verbundene Verlust von GPS2 in den Adipozyten zu einer fehladaptierten Expansion des weißen Fettgewebes und zu einem pro-diabetischen Zustand prädisponiert, sowohl bei der Maus als auch beim Menschen.