L'obésité figure parmi les principaux facteurs de risque du diabète de type 2, une maladie dont l'origine première tient à une résistance à l'insuline dans le foie, le tissu adipeux blanc et le muscle squelettique, à laquelle s'ajoute une sécrétion insuffisante d'insuline par les cellules β du pancréas. Le tissu adipeux blanc occupe une place centrale dans cette dynamique, car il possède la capacité de modifier son volume selon l'état nutritionnel. Lors d'un excédent énergétique, il s'étend pour stocker le surplus, mais cette expansion peut devenir dysfonctionnelle et favoriser un dépôt ectopique de graisse dans d'autres tissus, une dérégulation métabolique et une résistance progressive à l'insuline. Cette expansion peut s'opérer par augmentation du nombre d'adipocytes (hyperplasie) ou par élargissement des adipocytes préexistants via l'accumulation de lipides (hypertrophie), cette dernière étant associée à des altérations métaboliques telles que l'intolérance au glucose et l'hyperinsulinémie, indépendamment de la masse grasse totale. Néanmoins, les événements moléculaires qui prédisposent le tissu adipeux à l'hypertrophie restaient mal définis.
Les auteurs établissent ici que l'hypertrophie des adipocytes est déclenchée par la perte du corépresseur GPS2 (G protein pathway suppressor 2), une sous-unité du complexe corépresseur HDAC3, au cours de l'obésité. Des travaux antérieurs de l'équipe avaient déjà relié, dans le tissu adipeux humain, une expression réduite de GPS2 à une augmentation de gènes inflammatoires. Pour disséquer ce mécanisme, les chercheurs ont utilisé un modèle murin dépourvu de GPS2 spécifiquement dans les adipocytes (GPS2 AKO), complété par des approches in vitro sur adipocytes 3T3-L1 et sur explants de tissu adipeux humain, mobilisant immunoprécipitation de chromatine, mesure de la consommation d'oxygène, dosage de la lipolyse sous stimulation par l'isoprotérénol et séquençage transcriptomique.
En situation de surplus énergétique, la déficience adipocytaire en GPS2 provoque hypertrophie, inflammation et dysfonction mitochondriale. Ce phénotype est piloté par l'activation de HIF1A (facteur induit par l'hypoxie 1-alpha), qui orchestre un remodelage inadéquat du tissu adipeux et perturbe l'activité mitochondriale. De façon notable, l'inhibition pharmacologique ou génétique de HIF1A renverse ces altérations, établissant le caractère causal de cette voie. L'analyse de corrélation des profils d'expression génique dans le tissu adipeux humain révèle par ailleurs une relation négative entre GPS2 d'une part, et HIF1A, l'hypertrophie adipocytaire et la résistance à l'insuline d'autre part, confortant la pertinence du mécanisme chez l'humain.
Les auteurs proposent donc que la perte de GPS2 dans les adipocytes, associée à l'obésité, prédispose à une expansion mal adaptée du tissu adipeux blanc et à un statut pro-diabétique, aussi bien chez la souris que chez l'humain.