Die Erdheim-Chester-Erkrankung ist eine seltene Nicht-Langerhans-Zell-Histiozytose, die durch die Infiltration multipler Gewebe mit schaumzelligen Histiozyten gekennzeichnet ist, das heißt mit lipidbeladenen Zellen, die von der Makrophagenlinie abstammen. Diese Multisystemerkrankung betrifft vorwiegend die Knochen, das Retroperitoneum, das Herz und die Aorta. Die kardiovaskuläre Beteiligung, die bei mehr als der Hälfte der Patienten vorliegt und häufig unterdiagnostiziert wird, prägt die Prognose in erheblichem Maße. Nahezu 60 % der Erkrankten tragen die BRAF(V600E)-Mutation – eine Entdeckung, die den Weg zu gezielten Therapieoptionen eröffnet hat. Hingegen blieben die Mechanismen, die der Entstehung von schaumzelligen Histiozyten und ihrer Gewebeinfiltration zugrunde liegen, weitgehend unverstanden. Ziel dieser Arbeiten war es zu bestimmen, ob eine Störung des Lipidstoffwechsels an der Lipidakkumulation in den Histiozyten und an der kardiovaskulären Beteiligung mitwirkt.
Die Analyse der Plasmalipide ergab, dass männliche Patienten mit der BRAF(V600E)-Mutation eine Hypoalphalipoproteinämie aufwiesen, die durch niedrige Konzentrationen des HDL-Cholesterins belegt wurde. Darüber hinaus besaß das Serum dieser Patienten im Vergleich zu Kontrollen eine verringerte Fähigkeit, den Efflux von freiem Cholesterin aus humanen Makrophagen zu fördern. Eine kardiovaskuläre Beteiligung wurde bei 84 % der Patienten festgestellt. Die multivariate Regressionsanalyse identifizierte das Vorliegen der BRAF(V600E)-Mutation und die Hypoalphalipoproteinämie neben dem Alter als unabhängige Determinanten der Aorteninfiltration; der BRAF-Status erwies sich als ein besonders gewichtiger Faktor mit einer Odds Ratio von über 18, und 86 % der Mutationsträger wiesen eine kardiovaskuläre Infiltration auf.
Die Phänotypisierung der CD14+-Blutzellen, der Vorläufer der Histiozyten, ermöglichte die Identifizierung einer spezifischen inflammatorischen Signatur, die mit der Aorteninfiltration assoziiert war und teilweise durch den HDL-Phänotyp moduliert wurde. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass die Verringerung von Anzahl und Funktionalität der HDL zur Aorteninfiltration beiträgt, indem sie diese CD14+-Zellen aktiviert, insbesondere über die CXCL1- und CX3CR1-Signalwege, wodurch ihre Rekrutierung in die Aortenwand gefördert würde. Umgekehrt schien der BRAF-Status die Genexpression der CD14+-Zellen nicht zu verändern, was darauf hindeutet, dass er sowohl über HDL-Phänotyp-abhängige als auch -unabhängige Effekte auf die Aorteninfiltration wirkt, wobei Letztere noch zu charakterisieren sind.
Schließlich stellte die Behandlung mit Vemurafenib, einem Inhibitor der BRAF(V600E)-Mutation, die beeinträchtigte Cholesterineffluxkapazität des Serums wieder her und verringerte die in computertomographischen Untersuchungen beobachtete Aorteninfiltration. Die Autoren betonen, dass Statine, die beim LDL-Cholesterin wirksam sind, die Hypoalphalipoproteinämie nicht korrigieren, und positionieren Vemurafenib als Erstlinientherapie bei Patienten mit der Mutation. Insgesamt verdeutlicht diese Studie die entscheidende und unabhängige Rolle der Hypoalphalipoproteinämie und der BRAF(V600E)-Mutation bei der Aortenbeteiligung im Rahmen der Erdheim-Chester-Erkrankung.