La maladie d'Erdheim-Chester est une histiocytose rare, non langerhansienne, caractérisée par l'infiltration de multiples tissus par des histiocytes spumeux, c'est-à-dire des cellules dérivées de la lignée macrophagique chargées de lipides. Cette pathologie multisystémique touche principalement les os, le rétropéritoine, le cœur et l'aorte. L'atteinte cardiovasculaire, présente chez plus de la moitié des patients et souvent sous-diagnostiquée, conditionne lourdement le pronostic. Près de 60 % des malades portent la mutation BRAF(V600E), découverte qui a ouvert des options thérapeutiques ciblées. En revanche, les mécanismes à l'origine de la formation des histiocytes spumeux et de leur infiltration tissulaire restaient mal compris. L'objectif de ces travaux était de déterminer si une altération du métabolisme lipidique participait à l'accumulation lipidique dans les histiocytes et à l'atteinte cardiovasculaire.
L'analyse des lipides plasmatiques a révélé que les patients de sexe masculin porteurs de la mutation BRAF(V600E) présentaient une hypoalphalipoprotéinémie, attestée par de faibles concentrations de cholestérol HDL. De plus, le sérum de ces patients possédait une capacité réduite à favoriser l'efflux de cholestérol libre depuis des macrophages humains, comparativement aux témoins. Une atteinte cardiovasculaire a été détectée chez 84 % des patients. L'analyse de régression multivariée a identifié la présence de la mutation BRAF(V600E) et l'hypoalphalipoprotéinémie comme des déterminants indépendants de l'infiltration aortique, aux côtés de l'âge ; le statut BRAF apparaît comme un facteur de poids majeur, avec un odds ratio supérieur à 18, et 86 % des porteurs de la mutation présentaient une infiltration cardiovasculaire.
Le phénotypage des cellules sanguines CD14+, précurseurs des histiocytes, a permis d'identifier une signature inflammatoire spécifique associée à l'infiltration aortique, partiellement modulée par le phénotype HDL. Les auteurs proposent que la réduction du nombre et de la fonctionnalité des HDL contribue à l'infiltration aortique en activant ces cellules CD14+, via notamment les voies CXCL1 et CX3CR1, ce qui favoriserait leur recrutement dans la paroi aortique. À l'inverse, le statut BRAF ne semblait pas modifier l'expression génique des CD14+, suggérant qu'il agit sur l'infiltration aortique par des effets à la fois dépendants et indépendants du phénotype HDL, ces derniers restant à caractériser.
Enfin, le traitement par vémurafénib, inhibiteur de la mutation BRAF(V600E), a restauré la capacité d'efflux de cholestérol défaillante du sérum et réduit l'infiltration aortique observée sur les examens tomodensitométriques. Les auteurs soulignent que les statines, efficaces sur le cholestérol LDL, ne corrigent pas l'hypoalphalipoprotéinémie, et positionnent le vémurafénib comme traitement de première intention chez les patients porteurs de la mutation. Au total, cette étude met en évidence le rôle critique et indépendant de l'hypoalphalipoprotéinémie et de la mutation BRAF(V600E) dans l'atteinte aortique de la maladie d'Erdheim-Chester.