Die überwiegende Mehrheit der Krebserkrankungen resultiert aus der positiven Selektion sogenannter somatischer „Treiber"-Ereignisse, wobei die negative Selektion nur eine marginale Rolle spielt. Diese anhand tausender Tumoren gewonnene Feststellung beruhte jedoch auf der Analyse nicht-repetitiver DNA-Sequenzen. Es existiert allerdings eine Untergruppe von Tumoren, die durch eine Mikrosatelliteninstabilität (MSI) gekennzeichnet ist, die Folge eines Defekts im DNA-Mismatch-Reparatursystem (MMR) ist. Dieser Phänotyp, der zunächst beim Lynch-Syndrom und anschließend bei sporadischen Formen kolorektaler, gastrischer oder endometrialer Karzinome beschrieben wurde, betrifft tausende repetitiver Mikrosatellitensequenzen. Da diese Sequenzen unabhängig von ihrer Lokalisation und der Funktion der betroffenen Gene Mutations-Hotspots darstellen, könnten einige dieser häufigen Mutationen neutral oder sogar nachteilig für den Tumorprozess sein – eine bislang wenig untersuchte Hypothese.
Um diese zu überprüfen, führten die Autoren eine Whole-Exome-Sequenzierung von 47 MSI-kolorektalen Karzinomen durch, mit Bestätigung in einer unabhängigen Kohorte von 53 Tumoren. Sie entwickelten ein probabilistisches Modell der Mutationsereignisse innerhalb der Mikrosatelliten und passten zugleich bestehende Modelle an die Analyse nicht-repetitiver Sequenzen an. Die funktionelle Auswirkung der einer negativen Selektion unterliegenden kodierenden Alterationen wurde anschließend in kolorektalen Krebszelllinien mittels RNA-Interferenz in vitro sowie an Xenotransplantatmodellen untersucht, und ihre klinische Bedeutung wurde in einer dritten Kohorte von 164 Patienten geprüft.
Die Arbeiten belegen das gleichzeitige Vorliegen einer positiven und einer negativen Selektion somatischer Mutationen in repetitiven Sequenzen, was die Identifizierung der wahren Treibergene des MSI-Tumorprozesses ermöglicht. Umgekehrt wurde für nicht-repetitive Sequenzen keine negative Selektion beobachtet, in Übereinstimmung mit dem etablierten Dogma. Fünf einer negativen Selektion unterliegende kodierende Mutationsereignisse (die WNK1, HMGXB4, PRRC2C, RFC3 und GART betreffen) erwiesen sich als schädlich für die Tumorzellen, indem sie Apoptose, Proliferation oder Migration beeinträchtigten, wobei additive Effekte auftraten, wenn mehrere Zielstrukturen gemeinsam inaktiviert wurden. Paradoxerweise waren die seltenen Tumoren, die trotz der Gegenselektion eine dieser Mutationen aufwiesen, mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert (Hazard Ratio von 3; 95 %-KI: 1,1–7,9; p = 0,03), was darauf hindeutet, dass ihre antikanzerogene Wirkung durch andere, noch unbekannte onkogene Prozesse kompensiert werden könnte.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die genomische Instabilität von MSI-kolorektalen Karzinomen eine doppelte Rolle bei der zellulären Transformation spielt, indem sie sowohl vorteilhafte Treibermutationen als auch gegenselektierte schädliche Ereignisse hervorbringt. Die Autoren heben die Einschränkungen hervor, die mit der Größe der durch Exom-Sequenzierung analysierten Serien verbunden sind, und fordern eine Bestätigung dieser Zielgen-Signaturen in größeren Kohorten.