La grande majorité des cancers résultent de la sélection positive d'événements somatiques dits « conducteurs », la sélection négative ne jouant qu'un rôle marginal. Ce constat, établi à partir de milliers de tumeurs, reposait toutefois sur l'analyse de séquences d'ADN non répétitives. Or, il existe un sous-groupe de tumeurs caractérisé par une instabilité des microsatellites (MSI), conséquence d'un déficit du système de réparation des mésappariements de l'ADN (MMR). Ce phénotype, d'abord décrit dans le syndrome de Lynch puis dans des formes sporadiques de cancers colorectaux, gastriques ou endométriaux, affecte des milliers de séquences microsatellitaires répétées. Comme ces séquences constituent des points chauds de mutation indépendamment de leur localisation et de la fonction des gènes concernés, certaines de ces mutations fréquentes pourraient être neutres, voire défavorables au processus tumoral — une hypothèse jusqu'ici peu explorée.
Pour la tester, les auteurs ont réalisé le séquençage de l'exome entier de 47 cancers colorectaux MSI, avec confirmation dans une cohorte indépendante de 53 tumeurs. Ils ont développé un modèle probabiliste des événements mutationnels au sein des microsatellites, tout en adaptant des modèles préexistants à l'analyse des séquences non répétitives. L'impact fonctionnel des altérations codantes soumises à sélection négative a ensuite été évalué dans des lignées cellulaires de cancer colorectal, par interférence ARN in vitro et sur modèles de xénogreffes, puis leur portée clinique a été examinée dans une troisième cohorte de 164 patients.
Les travaux mettent en évidence l'existence simultanée d'une sélection positive et d'une sélection négative des mutations somatiques dans les séquences répétées, permettant d'identifier les véritables gènes conducteurs du processus tumoral MSI. À l'inverse, aucune sélection négative n'a été observée pour les séquences non répétitives, conformément au dogme établi. Cinq événements mutationnels codants soumis à sélection négative (touchant WNK1, HMGXB4, PRRC2C, RFC3 et GART) se sont révélés délétères pour les cellules tumorales, affectant apoptose, prolifération ou migration, avec des effets additifs lorsque plusieurs cibles étaient inactivées conjointement. De façon paradoxale, les rares tumeurs présentant l'une de ces mutations malgré la contre-sélection étaient associées à un pronostic plus défavorable (rapport de risque de 3 ; IC à 95 % : 1,1–7,9 ; p = 0,03), ce qui suggère que leur effet anticancéreux serait compensé par d'autres processus oncogéniques encore inconnus.
Ces résultats indiquent que l'instabilité génomique des cancers colorectaux MSI joue un double rôle dans la transformation cellulaire, générant à la fois des mutations conductrices favorables et des événements délétères contre-sélectionnés. Les auteurs soulignent les limites liées à la taille des séries analysées par séquençage d'exome et appellent à confirmer ces signatures de gènes cibles dans des cohortes plus larges.