Myasthenia gravis ist eine chronische, organspezifische Autoimmunerkrankung, die durch Autoantikörper gegen Proteine der neuromuskulären Synapse, am häufigsten den Acetylcholinrezeptor, verursacht wird. Bei diesen Patienten stellt der Thymus ein Effektorgewebe der Erkrankung dar: Er weist häufig Anomalien wie eine follikuläre Hyperplasie auf und beherbergt ektope Keimzentren, die die lokale Produktion von Autoantikörpern aufrechterhalten. Das Verständnis der Mechanismen, die diese thymische Entzündung aufrechterhalten, stellt daher eine bedeutende therapeutische Herausforderung dar. Der IL-23/Th17-Signalweg, der bereits als Treiber der Entzündung bei mehreren Autoimmunerkrankungen identifiziert und in verschiedenen therapeutischen Ansätzen gezielt eingesetzt wurde, war Gegenstand dieser Studie, die sich mit den entzündlichen und pathogenen Vorgängen im myasthenen Thymus befasste.
Um diesen Signalweg zu untersuchen, kombinierten die Forscher mehrere Ansätze an Thymusgewebe von Patienten mit Myasthenia gravis mit Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörpern sowie an Kontrollthymusgewebe: Analyse der Expression der Messenger-RNA mittels quantitativer PCR, Proteinbestimmung mittels ELISA, Immunhistochemie zur Lokalisierung der Akteure innerhalb der Thymusschnitte, Durchflusszytometrie und Primärkulturen thymischer Epithelzellen. Ko-Kulturen dieser Epithelzellen mit mononukleären Zellen des peripheren Blutes ermöglichten zudem die Untersuchung der beteiligten zellulären Interaktionen.
Das Thymusgewebe der Patienten zeigte eine Überexpression von Interleukin-17, einem charakteristischen Zytokin aktivierter Th17-Lymphozyten. Diese Aktivierung wurde durch eine erhöhte Sekretion von Interleukin-23 durch die thymischen Epithelzellen unterstützt, begleitet von einer verstärkten Expression der an der Entwicklung der Th17-Zellen beteiligten Zytokine. Die Autoren belegen, dass diese Überexpression von Interleukin-23 auf eine Dysregulation des Typ-I-Interferon-Signalwegs zurückzuführen war. Das sezernierte Interleukin-17 und die Th17-Zellen lokalisierten sich um die ektopen Keimzentren, wobei diese Zellen Podoplanin exprimierten, ein Protein, das an der Reifung der B-Lymphozyten und der Antikörpersekretion beteiligt ist. Die Ko-Kultur-Experimente zeigten, dass die thymischen Epithelzellen der Patienten die Produktion von Interleukin-17 durch die Blutzellen stimulierten, während Interleukin-17 seinerseits die Produktion von Interleukin-23 förderte.
Diese Beobachtungen verdeutlichen eine chronische Entzündungsschleife, die durch die Interaktionen zwischen den Thymuszellen aufrechterhalten wird, bei der sich Interleukin-23 und Interleukin-17 gegenseitig stimulieren. Diese Aktivierung des IL-23/Th17-Signalwegs im Thymus könnte an der Aufrechterhaltung der ektopen Keimzentren und folglich an der lokalen Produktion von Autoantikörpern beteiligt sein. Die Autoren schlagen daher vor, diesen Signalweg als neues therapeutisches Ziel zur Abschwächung der pathophysiologischen Vorgänge bei Patienten mit Myasthenia gravis in Betracht zu ziehen.