Muskelinvasive Blasenkarzinome (MIBC) und urotheliale Karzinome des oberen Harntrakts (UTUC) bilden eine Gruppe morphologisch und molekular sehr heterogener Tumoren. Trotz des Einsatzes von Chemotherapien, Immuntherapien oder Inhibitoren des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) bleibt ihre Prognose ungünstig: Das Fünf-Jahres-Gesamtüberleben der MIBC liegt zwischen 50 und 60 % und fällt bei metastasierter Erkrankung unter 10 %. Für Plattenepithelkarzinome (SCC), eine seltenere Form als die urothelialen Karzinome (UC), existiert keine Standardtherapie. In diesem Zusammenhang stellt die Entwicklung präklinischer Modelle, die den Tumoren der Patienten treu nachgebildet sind, einen wesentlichen Hebel zur Identifizierung neuer Therapien dar.
Die Autoren haben eine Bank von aus Patienten abgeleiteten Xenotransplantaten (PDX) angelegt, die durch subkutane Transplantation frischer Tumoren in immundefiziente Mäuse gewonnen wurden. Ursprungstumoren und gepaarte PDX wurden auf histopathologischer, transkriptomischer (DNA-Microarrays) und genomischer Ebene (gezieltes Next-Generation-Sequencing) verglichen. Mehrere Modelle wurden anschließend mit Chemotherapie (Cisplatin/Gemcitabin) oder mit zielgerichteten Therapien gegen FGFR und EGFR behandelt. Insgesamt wurden 31 PDX aus 1 nicht-invasiven Tumor, 25 MIBC und 5 Tumoren des oberen Harntrakts etabliert, darunter 28 UC und 3 SCC.
Die integrierte Analyse ermöglichte es, drei molekulare Konsens-Subtypen wiederzufinden – basal/squamös (Ba/Sq), luminal papillär und luminal instabil – sowie Modelle mit FGFR3-Mutationen. Die histologische und genomische Übereinstimmung zwischen gepaarten Tumoren und PDX war hoch, das transkriptomische Profil erwies sich jedoch als weniger stabil: In fünf Fällen brachte ein Ba/Sq-Tumor eine luminal papilläre PDX hervor, was auf eine intrinsische zelluläre Plastizität hindeutet, die möglicherweise mit den Stroma-Unterschieden zwischen der immundefizienten Maus und dem humanen Tumor zusammenhängt. Bei zehn mit Chemotherapie behandelten Modellen wurde kein Zusammenhang zwischen Subtyp und Ansprechen beobachtet. Von drei mit Anti-EGFR behandelten Ba/Sq-Modellen erwiesen sich zwei als sensibel, während das sarkomatoide Variantenmodell – gekennzeichnet durch eine geringe EGFR-Aktivität – resistent war. Schließlich erwies sich die kombinierte Hemmung von FGFR und EGFR bei den FGFR3-mutierten PDX als wirksamer als die alleinige Hemmung von FGFR3, wobei die alleinige Anti-FGFR-Behandlung eine kompensatorische Überexpression von EGFR, ERBB2 und ERBB3 auslöste.
Diese Modelle bilden die molekulare Heterogenität der MIBC und UTUC einschließlich adressierbarer Mutationen nach. Die pharmakologische Charakterisierung zeigt, dass oberer Harntrakt und Blase, unabhängig davon, ob es sich um UC oder SCC handelt, gemeinsame therapeutische Antworten aufweisen, wenn sie ähnliche molekulare Merkmale besitzen: Anti-FGFR für FGFR3-mutierte Tumoren, Anti-EGFR für basale Tumoren. Die Arbeiten stützen den Nutzen einer kombinierten FGFR/EGFR-Hemmung bei FGFR3-mutierten Tumoren.