Les cancers de la vessie infiltrant le muscle (MIBC) et les carcinomes urothéliaux des voies urinaires supérieures (UTUC) constituent un ensemble de tumeurs très hétérogènes sur les plans morphologique et moléculaire. Malgré le recours aux chimiothérapies, aux immunothérapies ou aux inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), leur pronostic demeure défavorable : la survie globale à cinq ans des MIBC se situe entre 50 et 60 %, et chute en dessous de 10 % en cas de maladie métastatique. Aucun traitement de référence n'existe pour les carcinomes épidermoïdes (SCC), forme plus rare que les carcinomes urothéliaux (UC). Dans ce contexte, le développement de modèles précliniques fidèles aux tumeurs des patients représente un levier essentiel pour identifier de nouvelles thérapies.
Les auteurs ont constitué une banque de xénogreffes dérivées de patients (PDX), obtenues par greffe sous-cutanée de tumeurs fraîches chez des souris immunodéprimées. Tumeurs d'origine et PDX appariées ont été comparées sur les plans histopathologique, transcriptomique (puces à ADN) et génomique (séquençage de nouvelle génération ciblé). Plusieurs modèles ont ensuite été traités par chimiothérapie (cisplatine/gemcitabine) ou par thérapies ciblées dirigées contre FGFR et EGFR. Au total, 31 PDX ont été établies à partir de 1 tumeur non infiltrante, 25 MIBC et 5 tumeurs des voies supérieures, incluant 28 UC et 3 SCC.
L'analyse intégrée a permis de retrouver trois sous-types moléculaires consensus — basal/squameux (Ba/Sq), luminal papillaire et luminal instable — ainsi que des modèles porteurs de mutations de FGFR3. La concordance histologique et génomique entre tumeurs et PDX appariées était élevée, mais le profil transcriptomique s'est révélé moins stable : dans cinq cas, une tumeur Ba/Sq donnait naissance à une PDX luminale papillaire, suggérant une plasticité cellulaire intrinsèque, possiblement liée aux différences de stroma entre la souris immunodéficiente et la tumeur humaine. Sur dix modèles traités par chimiothérapie, aucune association entre sous-type et réponse n'a été observée. Parmi trois modèles Ba/Sq traités par anti-EGFR, deux se sont montrés sensibles, tandis que le modèle de variant sarcomatoïde — caractérisé par une faible activité EGFR — était résistant. Enfin, l'inhibition combinée de FGFR et d'EGFR s'est avérée plus efficace que l'inhibition de FGFR3 seule sur les PDX mutées FGFR3, l'anti-FGFR seul induisant une surexpression compensatoire d'EGFR, ERBB2 et ERBB3.
Ces modèles reproduisent l'hétérogénéité moléculaire des MIBC et UTUC, mutations actionnables comprises. La caractérisation pharmacologique indique que voies supérieures et vessie, qu'il s'agisse d'UC ou de SCC, partagent des réponses thérapeutiques lorsqu'elles présentent des caractéristiques moléculaires similaires : anti-FGFR pour les tumeurs mutées FGFR3, anti-EGFR pour les tumeurs basales. Les travaux soutiennent l'intérêt d'une inhibition combinée FGFR/EGFR dans les tumeurs mutées FGFR3.