Laminopathien bilden eine klinisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die durch Mutationen im LMNA-Gen verursacht werden, das die Lamine A und C kodiert, zwei Proteine der Kernhülle. Diese Lamine vom Typ A bilden zusammen mit der Kernlamina ein fibröses Netzwerk, das die mechanischen Eigenschaften des Zellkerns weitgehend bestimmt. Zu den mit LMNA-Mutationen assoziierten Erkrankungen, die durch eine Beteiligung der Skelett- und Herzmuskulatur gekennzeichnet sind, zählen die autosomal-dominant vererbte Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EDMD), die Gliedergürteldystrophie vom Typ 1B und die LMNA-assoziierte kongenitale Muskeldystrophie (LMNA-CMD). Letztere zeichnet sich durch einen besonders schweren muskulären Phänotyp aus, mit einer sehr früh einsetzenden Atrophie und ausgeprägten Kontrakturen. Diese Anzeichen legen nahe, dass die Mutationen das Wachstum der Skelettmuskulatur beeinträchtigen könnten, doch die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen waren bislang nur unzureichend verstanden.
Um diese Hypothese zu untersuchen, kombinierten die Autoren drei Analyseebenen: humane Muskelstammzellen (MuSC) mit LMNA-CMD-Mutationen, ein Mausmodell und Patientenbiopsien. Das Tiermodell beruhte auf heterozygoten Lmna+/ΔK32-Mäusen, die dieselbe Mutation trugen wie die bei Patienten beobachtete Mutation, was die translationale Aussagekraft der Daten stärkt. Eine Hypertrophie wurde durch funktionelle Überlastung des Musculus plantaris ausgelöst, die nach Tenotomie des Musculus soleus und des Musculus gastrocnemius erzielt wurde, während die Proteinsynthese mit der SUnSET-Methode gemessen und die neuromuskuläre Endplatte an isolierten Fasern analysiert wurde.
In vitro zeigen die mutierten humanen Muskelstammzellen eine gestörte myogene Fusion, verbunden mit einer Desorganisation der Cadherin/β-Catenin-Adhäsionskomplexe, deren Rolle für die Wahrnehmung und Übertragung von Kräften zwischen Zellen entscheidend ist. Bei der LMNA-CMD-Maus erweist sich die Skelettmuskulatur als unfähig, in Reaktion auf die funktionelle Überlastung zu hypertrophieren, bedingt durch einen Fusionsdefekt der aktivierten MuSC, eine defizitäre Proteinsynthese und einen abnormen Umbau der neuromuskulären Endplatte. Darüber hinaus zeigen Myotuben unter Dehnung und überlastete Muskelfasern mit LMNA-CMD-Mutationen eine aberrante mechanische Regulation des Proteins YAP (yes-associated protein). Diese Anomalien der Aktivierung der Muskelstammzellen und der YAP-Signalübertragung wurden auch in den Patientenbiopsien nachgewiesen. Bemerkenswerterweise werden solche Phänotypen in den EDMD-Modellen nicht reproduziert, obwohl diese verwandt, aber weniger schwer sind.
Durch die Kombination von In-vitro- und In-vivo-Ansätzen sowie humanen Proben belegen diese Arbeiten, dass LMNA-CMD-Mutationen die Mechanotransduktionswege der Skelettmuskulatur stören und damit den Laminen vom Typ A eine Rolle in der Regulation des Muskelwachstums zuschreiben.