Das Fettgewebe spielt eine entscheidende Rolle in der metabolischen Homöostase des Organismus. Seine Fähigkeit, Lipide effizient zu speichern, schützt andere Organe wie Muskel und Leber vor einer toxischen Fettexposition. Bei übermäßiger Kalorienzufuhr vergrößert sich das Fettgewebe auf zwei Arten: durch Hyperplasie, also die Zunahme der Anzahl von Adipozyten durch Differenzierung von Vorläuferzellen, und durch Hypertrophie, also die Größenzunahme der Zellen durch Lipidakkumulation. Das Gleichgewicht zwischen diesen beiden Prozessen bestimmt die metabolische Gesundheit: Die Hypertrophie ist mit einer Dysfunktion des Fettgewebes und einem erhöhten Risiko für Typ-2-Diabetes assoziiert, unabhängig vom Gewichtsstatus. Während die Transkriptionsfaktoren, die die Adipogenese steuern, insbesondere PPARγ und die Proteine der C/EBP-Familie, heute gut identifiziert sind, bleibt die Rolle der Koregulatoren, die regulatorische Signale in epigenetische Modifikationen und transkriptionelle Reaktionen übersetzen, unzureichend verstanden. In diesem Zusammenhang untersucht die vorliegende Arbeit die Signalwege, die durch den Koregulator GPS2 (G protein pathway suppressor 2) während der Differenzierung menschlicher Adipozyten gesteuert werden.
Zu diesem Zweck entwickelten die Autoren ein Funktionsverlustmodell, indem sie GPS2 mittels RNA-Interferenz in humanen multipotenten Stammzellen aus dem Fettgewebe (hMADS) depletierten. Sie charakterisierten die aus dieser Depletion resultierenden Veränderungen im Detail, indem sie die Analyse des Transkriptoms (RNA-seq), des Epigenoms (ChIP-seq der H3K27-Acetylierung), des Cistroms (ChIP-seq von GPS2) und des Lipidoms kombinierten. Die In-vivo-Relevanz der identifizierten Signalwege wurde anschließend im omentalen Fettgewebe von adipösen Patienten mit oder ohne Diabetes überprüft.
Der Verlust von GPS2 verstärkt die Reaktionen auf den adipogenen Cocktail und programmiert die mit der Differenzierung verbundenen Prozesse um. Er erhöht insbesondere die Expression von BMP4, dem Initiator der Determination fibroblastischer Vorläuferzellen zur Adipozyten-Linie, sowie die von inflammatorischen und metabolischen Genen. Die GPS2-depletierten Adipozyten weisen eine Hypertrophie, eine Akkumulation von Triglyceriden und Phospholipiden sowie eine Depletion von Sphingomyelin auf. Diese Veränderungen resultieren wahrscheinlich aus der erhöhten Expression des Transporters ABCG1, der den Efflux von Sphingomyelin gewährleistet und die Aktivität der Lipoproteinlipase (LPL) moduliert. Die Autoren identifizieren ABCG1 als direktes transkriptionelles Ziel: Die Depletion von GPS2 führt zu koordinierten Veränderungen der Transkription und der H3K27-Acetylierung an Promotoren und Enhancern, die in Wildtyp-Adipozyten von GPS2 besetzt sind. Bei adipösen Probanden korrelieren die GPS2-Spiegel im omentalen Fettgewebe mit denen von ABCG1, dem Diabetesstatus und dem metabolischen Lipidstatus.
Die vorliegende Arbeit belegt somit eine doppelte regulatorische Rolle von GPS2, sowohl hinsichtlich der Chromatinlandschaft als auch der Genexpression während der Differenzierung menschlicher Adipozyten. Die Autoren schlagen vor, dass GPS2 den Übergang zur adipozytären Linie in den frühen Stadien und anschließend den Sphingolipidstoffwechsel über ABCG1 in den späten Stadien steuert. Sie beschreiben einen bislang unbekannten GPS2-ABCG1-Signalweg, der möglicherweise mit der Adipozytenhypertrophie beim Menschen in Zusammenhang steht.