Le tissu adipeux joue un rôle déterminant dans l'homéostasie métabolique de l'organisme. Sa capacité à stocker efficacement les lipides protège d'autres organes, comme le muscle et le foie, d'une exposition toxique aux graisses. Lorsque l'apport calorique devient excessif, le tissu adipeux s'agrandit selon deux modalités : l'hyperplasie, soit l'augmentation du nombre d'adipocytes par différenciation de progéniteurs, et l'hypertrophie, soit l'accroissement de la taille des cellules par accumulation de lipides. L'équilibre entre ces deux processus conditionne la santé métabolique : l'hypertrophie est associée à un dysfonctionnement du tissu adipeux et à un risque accru de diabète de type 2, indépendamment du statut pondéral. Si les facteurs de transcription orchestrant l'adipogenèse, notamment PPARγ et les protéines de la famille C/EBP, sont aujourd'hui bien identifiés, le rôle des corégulateurs qui traduisent les signaux régulateurs en modifications épigénétiques et en réponses transcriptionnelles reste mal compris. C'est dans ce cadre que ces travaux examinent les voies contrôlées par le corégulateur GPS2 (G protein pathway suppressor 2) au cours de la différenciation des adipocytes humains.
Pour ce faire, les auteurs ont mis au point un modèle de perte de fonction en déplétant GPS2 par interférence ARN dans des cellules souches multipotentes humaines dérivées du tissu adipeux (hMADS). Ils ont caractérisé en détail les altérations consécutives à cette déplétion en combinant analyse du transcriptome (RNA-seq), de l'épigénome (ChIP-seq de l'acétylation H3K27), du cistrome (ChIP-seq de GPS2) et du lipidome. La pertinence in vivo des voies identifiées a ensuite été vérifiée dans le tissu adipeux omental de patients obèses, diabétiques ou non.
La perte de GPS2 amplifie les réponses au cocktail adipogénique et reprogramme les processus liés à la différenciation. Elle accroît notamment l'expression de BMP4, déclencheur de l'engagement des progéniteurs fibroblastiques vers la lignée adipocytaire, ainsi que celle de gènes inflammatoires et métaboliques. Les adipocytes déplétés en GPS2 présentent une hypertrophie, une accumulation de triglycérides et de phospholipides, et une déplétion en sphingomyéline. Ces modifications découlent vraisemblablement de l'augmentation de l'expression du transporteur ABCG1, qui assure l'efflux de sphingomyéline et module l'activité de la lipoprotéine lipase (LPL). Les auteurs identifient ABCG1 comme une cible transcriptionnelle directe : la déplétion de GPS2 entraîne des changements coordonnés de transcription et d'acétylation H3K27 au niveau de promoteurs et d'enhancers occupés par GPS2 dans les adipocytes sauvages. Chez les sujets obèses, les niveaux de GPS2 dans le tissu adipeux omental corrèlent avec ceux d'ABCG1, le statut diabétique et le statut métabolique lipidique.
Ces travaux mettent ainsi en évidence un double rôle régulateur de GPS2, à la fois sur le paysage chromatinien et sur l'expression génique au cours de la différenciation adipocytaire humaine. Les auteurs proposent que GPS2 contrôle l'engagement vers la lignée adipocytaire aux stades précoces, puis le métabolisme des sphingolipides via ABCG1 aux stades tardifs. Ils décrivent une voie GPS2-ABCG1 jusqu'ici inconnue, potentiellement liée à l'hypertrophie adipocytaire chez l'humain.