Brustkrebs ist weltweit weiterhin die häufigste Ursache für Sterblichkeit durch bösartige Tumoren bei Frauen. Im Zeitalter der Präzisionsmedizin, die darauf abzielt, die Behandlung jeder einzelnen Patientin zu individualisieren, stellt die Identifizierung robuster Biomarker eine zentrale Herausforderung dar, um therapeutische Entscheidungen zu lenken und die Entwicklung zielgerichteter Therapien zu unterstützen. Diese Übersichtsarbeit konzentriert sich auf ATIP3, ein Protein mit antikanzerogenen Eigenschaften, das vom mutmaßlichen Tumorsuppressorgen MTUS1 kodiert wird und dessen Expressionsniveau bei Brustkrebs deutlich verringert ist.
Das Gen MTUS1, das an der chromosomalen Position 8p22 liegt – einer Region, die bei zahlreichen soliden Tumoren häufig verloren geht –, bringt durch alternatives Spleißen mehrere Isoformen hervor, darunter ATIP1 und ATIP3. ATIP3, die vorherrschende Isoform in peripheren Geweben, ist ein mikrotubuli-assoziiertes Protein, das deren Dynamik reguliert. Es interagiert insbesondere mit dem Protein EB1 und trägt zur Aufrechterhaltung der Integrität der mitotischen Spindel bei. Die Autoren weisen darauf hin, dass eine verringerte MTUS1-Expression in Tumoren offenbar eher aus Mechanismen der Deregulation der Genexpression, insbesondere epigenetischer Art (Promotormethylierung, Regulation durch microRNAs und lange nicht-kodierende RNAs), resultiert als aus genomischen Veränderungen.
Auf klinischer Ebene haben Analysen von Patientenkohorten gezeigt, dass ein niedriges ATIP3-Niveau signifikant mit einer ungünstigen Prognose und einer verringerten Fünf-Jahres-Überlebensrate assoziiert ist, auch bei metastasierten Formen. Der prognostische Wert wird verstärkt, wenn die Expression von ATIP3 mit der ihres Partners EB1 kombiniert wird, der in aggressiven Tumoren überexprimiert ist: In fünf unabhängigen Kohorten erwies sich die Kombination der beiden Marker als aussagekräftiger als jeder einzelne für sich genommen. ATIP3 erscheint darüber hinaus als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf Chemotherapien auf Taxan-Basis (Paclitaxel, Docetaxel), von denen nur ein geringer Anteil (15 bis 20 %) der Primärtumoren profitiert. Kontraintuitiv ist es der ATIP3-Mangel, der die Tumorzellen für niedrige Taxan-Dosen sensibilisiert: Er begünstigt die Anreicherung von Paclitaxel entlang der Mikrotubuli in der Interphase und induziert in der Mitose die Amplifikation der Zentrosomen sowie die Bildung multipolarer Spindeln, die zu Aneuploidie führen. Oberhalb eines bestimmten Schwellenwerts verursachen diese Anomalien einen massiven Zelltod.
Somit stellt die Aneuploidie, ein Marker für aggressive Tumoren, zugleich eine therapeutisch nutzbare Achillesferse dar. Die Autoren erwägen Strategien, die darauf abzielen, die physiologischen MTUS1-Niveaus wiederherzustellen – epigenetische Medikamente, Antagomire – oder die molekularen Komplexe mit Beteiligung von ATIP3 anzugreifen. Mit weltweit etwa 170 000 neuen Fällen pro Jahr von ATIP3-defizienten triple-negativen Tumoren würde ein solcher zielgerichteter Ansatz einen Fortschritt gegenüber einem bedeutenden Problem der öffentlichen Gesundheit darstellen, wobei auch andere ATIP3-defiziente solide Tumoren davon profitieren könnten.