Le cancer du sein demeure la première cause de mortalité par tumeur maligne chez les femmes dans le monde. À l'ère de la médecine de précision, qui vise à personnaliser le traitement de chaque patiente, l'identification de biomarqueurs robustes constitue un enjeu majeur pour orienter les décisions thérapeutiques et accompagner le développement de thérapies ciblées. Cette revue se concentre sur ATIP3, une protéine aux propriétés anticancéreuses codée par le gène suppresseur de tumeur candidat MTUS1, dont les niveaux d'expression sont nettement diminués dans le cancer du sein.
Le gène MTUS1, situé en position chromosomique 8p22 — une région fréquemment perdue dans de nombreuses tumeurs solides —, donne naissance par épissage alternatif à plusieurs isoformes, dont ATIP1 et ATIP3. ATIP3, isoforme prédominante dans les tissus périphériques, est une protéine associée aux microtubules qui régule leur dynamique. Elle interagit notamment avec la protéine EB1 et participe au maintien de l'intégrité du fuseau mitotique. Les auteurs rappellent qu'une diminution de l'expression de MTUS1 dans les cancers semble résulter de mécanismes de dérégulation de l'expression génique, notamment épigénétiques (méthylation du promoteur, régulation par des micro-ARN et des ARN longs non codants), plutôt que de variations génomiques.
Sur le plan clinique, des analyses de cohortes de patientes ont établi qu'un faible niveau d'ATIP3 est associé de manière significative à un pronostic défavorable et à une survie réduite à cinq ans, y compris dans les formes métastatiques. La valeur pronostique se trouve renforcée lorsque l'expression d'ATIP3 est combinée à celle de son partenaire EB1, surexprimé dans les tumeurs agressives : sur cinq cohortes indépendantes, l'association des deux marqueurs s'est révélée plus informative que chacun pris isolément. ATIP3 apparaît par ailleurs comme un biomarqueur prédictif de la réponse aux chimiothérapies à base de taxanes (paclitaxel, docétaxel), qui ne bénéficient qu'à une fraction réduite (15 à 20 %) des tumeurs primitives. De façon contre-intuitive, c'est la déficience en ATIP3 qui sensibilise les cellules tumorales aux faibles doses de taxanes : elle favorise l'accumulation du paclitaxel le long des microtubules en interphase et induit, en mitose, l'amplification des centrosomes et la formation de fuseaux multipolaires, sources d'aneuploïdie. Au-delà d'un certain seuil, ces anomalies provoquent une mort cellulaire massive.
Ainsi, l'aneuploïdie, marqueur de tumeurs agressives, constitue aussi un talon d'Achille exploitable thérapeutiquement. Les auteurs envisagent des stratégies visant à restaurer les niveaux physiologiques de MTUS1 — médicaments épigénétiques, antagomirs — ou à cibler les complexes moléculaires impliquant ATIP3. Avec environ 170 000 nouveaux cas annuels de tumeurs triple-négatives déficientes en ATIP3 dans le monde, une telle approche ciblée représenterait une avancée face à un problème majeur de santé publique, d'autres tumeurs solides déficientes en ATIP3 pouvant également en bénéficier.