Die Karzinogenese entspricht der schrittweisen Umwandlung einer normalen Zelle in eine neoplastische Zelle. Dieser mehrstufige Prozess, der der Tumorinitiation, -promotion und -progression zugrunde liegt, beruht auf vielfältigen und komplexen, noch unvollständig verstandenen Mechanismen: onkogenen Mutationen, genomischer Instabilität, epigenetischen Veränderungen und metabolischer Reprogrammierung. Letztere zählt zu den grundlegenden Merkmalen des Krebses, wie sie von Hanahan und Weinberg im Jahr 2011 definiert wurden, und betrifft sowohl den Glukose- und Glutaminstoffwechsel als auch den Stoffwechsel von Aminosäuren, Lipiden und Nukleinsäuren. Durch die Umgestaltung ihres Stoffwechsels gelingt es Krebszellen, trotz genetischer Veränderungen, geringer Nährstoffverfügbarkeit und hypoxischer Umgebung zu überleben. Diese Literaturübersicht beleuchtet die zentrale Rolle der Mitochondrien in all diesen Schritten.
Lange Zeit ließ die vor fast einem Jahrhundert formulierte Warburg-Hypothese vermuten, dass Krebszellen die aerobe Glykolyse zulasten der mitochondrialen Atmung bevorzugen, und zwar aufgrund einer irreversiblen Schädigung der Mitochondrien. Spätere Arbeiten haben hingegen belegt, dass diese Organellen in den meisten Tumorzellen funktionsfähig bleiben und aktiv zu deren metabolischer Plastizität beitragen. Über ihre bioenergetische Rolle hinaus bilden die Mitochondrien einen integrativen Knotenpunkt, der die ATP-Produktion, die Aminosäuresynthese, die Redox-Homöostase, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), die Kalziumsignalisierung und die apoptotischen Signalwege steuert. Die Autoren legen dar, wie sie die Tumorinitiation fördern, insbesondere durch Mutationen der mitochondrialen DNA und durch die Produktion von Onkometaboliten, und anschließend, wie sie die Progression über die Kontrolle der metabolischen Reprogrammierung und der mitochondrialen Dynamik unterstützen.
Die Übersichtsarbeit hebt außerdem die nicht-autonome Dimension des mitochondrialen Beitrags hervor. Tumoren weisen eine metabolische Heterogenität auf, wobei einige Zellen einen glykolytischen Phänotyp annehmen, während andere je nach Sauerstoff- und Nährstoffverfügbarkeit in einem stärker oxidativen Zustand verbleiben. So entsteht ein metabolischer Dialog mit der Mikroumgebung: Das Konzept des „umgekehrten Warburg-Effekts“ beschreibt eine wechselseitige metabolische Abhängigkeit zwischen Krebszellen und Stromazellen, die bis zum interzellulären Transfer von Metaboliten oder sogar von Mitochondrien reichen kann.
Schließlich wird der mitochondriale Stoffwechsel als vielversprechendes therapeutisches Ziel dargestellt. Mehrere Strategien werden dabei besprochen: Hemmung der mitochondrialen Translation (Tigecyclin), Hemmung der Atmungskette und des Komplexes I (Metformin, ME-344, IACS010759), zielgerichtete Hemmung des Zitratzyklus (CPI-613 oder die IDH-Inhibitoren Enasidenib und Ivosidenib, die für bestimmte akute myeloische Leukämien zugelassen sind), Hemmung der Glutaminase sowie die Modulation der Redox-Homöostase durch ROS-generierende Verbindungen und die „Mitocans“, die selektiv die Tumormitochondrien angreifen. Mehrere dieser Moleküle sind Gegenstand klinischer Studien. Die Mechanismen, die die mitochondriale metabolische Plastizität von Tumoren regulieren, stellen daher ein aktives Forschungsfeld für die Entwicklung neuer antitumoraler Therapieansätze dar.