Über die zirkulierenden Immunglobuline hinaus stellen die Gedächtnis-B-Zellen eine zweite Linie der immunologischen Abwehr gegen SARS-CoV-2, den Erreger von COVID-19, dar. Diese Zellen können bei einer erneuten Exposition gegenüber dem Virus nämlich rasch mobilisiert werden und antikörpersezernierende Zellen hervorbringen. Die Qualität dieses B-Zell-Gedächtnisses nach einer mRNA-Impfung war jedoch nur unzureichend charakterisiert, insbesondere hinsichtlich der Unterscheidung zwischen Personen, die dem Virus nie begegnet sind, und solchen, die von einer früheren Infektion genesen sind. Diese Frage ist umso bedeutsamer, als das Auftreten besorgniserregender Varianten die Wirksamkeit der ursprünglich induzierten Antikörper gefährdet.
Um sie zu beantworten, verfolgten die Autoren longitudinale Kohorten naiver Probanden und rekonvaleszenter Probanden über einen Zeitraum von bis zu zwei Monaten nach der Impfung. Die Qualität der Gedächtnisantwort wurde durch die Analyse der Antikörperrepertoires, durch die Messung ihrer Affinität sowie durch ihre Neutralisationsfähigkeit gegenüber den besorgniserregenden Varianten bewertet. Diese Analysen beruhten auf der Kultivierung – ohne Selektionsbias – von 2 452 Gedächtnis-B-Zellen, ergänzt durch die Sequenzierung der schweren Ketten der Immunglobuline, die Affinitätsmessung mittels Biolayer-Interferometrie und Virusneutralisationstests durch Reduktion infektiöser Foci gegen mehrere Varianten, darunter die Linien B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.617.1 und B.1.617.2.
Bei den rekonvaleszenten Probanden führte die Impfdosis zu einer selektiven Expansion des Gedächtnis-B-Zell-Kompartiments, zu einer weiteren Reifung dieser Zellen und zum Auftreten potenter, gegen die Varianten gerichteter Neutralisatoren, wobei die Diversität des Repertoires erhalten blieb. Bei den naiven Probanden erwies sich die neutralisierende Serumantwort gegen die Varianten als schwächer. Dennoch wies die Hälfte der für die Rezeptorbindungsdomäne spezifischen Gedächtnis-B-Zellen eine hohe Affinität gegenüber mehreren Varianten auf, einschließlich der Delta-Variante (B.1.617.2), und ein Drittel behielt eine neutralisierende Aktivität gegen die Beta-Variante (B.1.351) bei. Die Kartierung der an der Bindung beteiligten Reste, abgeleitet aus dem Mutationssensitivitätsprofil der verschiedenen Varianten, ermöglichte es, diese Klone mit Schlüsselpositionen der Rezeptorbindungsdomäne wie K417, N501, E484 und L452 in Verbindung zu bringen.
Diese Arbeiten zeigen somit, dass die Impfung naiver Personen selbst in Abwesenheit einer robusten Serumneutralisation gegen die Varianten ein Reservoir hochaffiner Gedächtnis-B-Zellen erzeugt, die sämtliche untersuchten besorgniserregenden Varianten erkennen. Die Autoren vermuten, dass eine zusätzliche Stimulation bei diesen naiven Geimpften diese gereiften Gedächtniszellen abrufen und es ihnen ermöglichen könnte, wirksam auf die Varianten zu reagieren.