Das metastasierte kolorektale Karzinom hat weiterhin eine ungünstige Prognose: Mehr als 90 % der Patienten mit synchronen Metastasen versterben innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose. Ein besseres Verständnis der Determinanten der metastatischen Progression stellt daher eine bedeutende Herausforderung dar. Über die genomischen Veränderungen der Tumorzellen hinaus ist es das immunologische Mikroumfeld, das den Verlauf der sekundären Läsionen prägt. Um diese Dimension zu untersuchen, stützen sich die Autoren auf eine umfassende Analyse von 222 Patienten im Stadium IV, bei denen eine vollständige kurative Resektion sämtlicher Metastasen durchgeführt wurde, also insgesamt 603 Läsionen, die mittels automatisierter Auswertung von Ganzobjektträgern quantifiziert wurden, um die räumliche Verteilung der Lymphozyten (insbesondere CD3+, CD8+, CD45RO+, CD20+ und FOXP3+) im Tumorkern und an der Invasionsfront zu kartieren.
Ähnlich wie die Primärtumoren weisen die Metastasen eine ungleichmäßige Immuninfiltration auf, die im Allgemeinen an der Invasionsfront dichter ist. Im Vergleich zu den Primärtumoren enthalten sie signifikant mehr T-Lymphozyten und weniger B-Lymphozyten. Das auffälligste Merkmal bei Patienten mit mehreren Läsionen ist die Heterogenität zwischen den Metastasen, sowohl hinsichtlich des lymphozytären Infiltrats als auch des Profils somatischer Mutationen. Eine starke T-Lymphozyten-Infiltration und ein hoher Immunoscore, gemessen in der am geringsten infiltrierten Metastase, sind mit einer geringeren Anzahl von Metastasen, mit größeren Läsionen und mit einem verlängerten Überleben assoziiert, während eine erhöhte metastatische Last mit einem niedrigeren Immunoscore einhergeht (P < 0,001). Bemerkenswerterweise ist es die am geringsten infiltrierte Metastase und nicht die am stärksten infiltrierte, die den klinischen Verlauf am besten vorhersagt. Das Team bewertete zudem die Fähigkeit einer einzelnen Biopsie, das Infiltrat abzuschätzen. Eine einzelne Biopsie identifiziert gering infiltrierte Tumoren in mehr als 90 % der Fälle korrekt, kann das Infiltrat bei heterogenen Tumoren jedoch über- oder unterschätzen; die Sensitivität verbessert sich, wenn die Anzahl der Entnahmen erhöht oder größere Flächen beprobt werden. CD3, CD8 und der Immunoscore erweisen sich als sensitiver und spezifischer als PD-L1, um die tatsächliche Immunsituation in der metastatischen Probe widerzuspiegeln. Schließlich verändert die präoperative Behandlung das immunologische Mikroumfeld. Die Kombination einer Chemotherapie mit einem monoklonalen Anti-EGFR-Antikörper (Cetuximab) erhöht spezifisch die T-Lymphozyten-Infiltration im Kern der Metastasen, während eine Anti-VEGF-Therapie in Kombination mit einer Chemotherapie eher die Expression von Genen der B-Lymphozyten und der NK-Zellen fördert. Der RAS-Mutationsstatus beeinflusst den initialen Immunoscore nicht, bedingt jedoch eine geringere T-Zell-Infiltration als Reaktion auf die Anti-EGFR-Therapie. Diese adaptive intrametastatische Immunreaktion, die durch die neoadjuvante Behandlung verstärkt wird, ist derzeit Gegenstand von Evaluierungen in mehreren klinischen Studien, die darauf abzielen, das Überleben von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zu verbessern.