Le cancer colorectal métastatique reste d'un pronostic sombre : plus de 90 % des patients porteurs de métastases synchrones décèdent dans les cinq années suivant le diagnostic. Mieux comprendre les déterminants de la progression métastatique constitue donc un enjeu majeur. Au-delà des altérations génomiques des cellules tumorales, c'est le microenvironment immunitaire qui façonne le devenir des lésions secondaires. Pour explorer cette dimension, les auteurs s'appuient sur une analyse exhaustive de 222 patients de stade IV ayant bénéficié d'une résection curative complète de l'ensemble de leurs métastases, soit 603 lésions au total, quantifiées par lecture automatisée de lames entières afin de cartographier la distribution spatiale des lymphocytes (notamment CD3+, CD8+, CD45RO+, CD20+ et FOXP3+) dans le cœur tumoral et la marge d'invasion.
À l'image des tumeurs primitives, les métastases présentent une infiltration immunitaire non uniforme, généralement plus dense au niveau de la marge d'invasion. Comparées aux tumeurs primitives, elles renferment significativement plus de lymphocytes T et moins de lymphocytes B. Le trait le plus marquant chez les patients porteurs de plusieurs lésions est l'hétérogénéité entre métastases, tant pour l'infiltrat lymphocytaire que pour le profil de mutations somatiques. Une forte infiltration en lymphocytes T et un Immunoscore élevé, mesurés dans la métastase la moins infiltrée, sont associés à un nombre plus faible de métastases, à des lésions de plus grande taille et à une survie prolongée, tandis qu'une charge métastatique accrue s'accompagne d'un Immunoscore plus bas (P < 0,001). De façon notable, c'est la métastase la moins infiltrée, et non la plus infiltrée, qui prédit le mieux l'évolution clinique. L'équipe a également évalué la capacité d'une simple biopsie à estimer l'infiltrat. Une biopsie unique identifie correctement les tumeurs peu infiltrées dans plus de 90 % des cas, mais peut sur- ou sous-estimer l'infiltrat dans les tumeurs hétérogènes ; la sensibilité s'améliore en multipliant les prélèvements ou en échantillonnant de plus larges surfaces. Le CD3, le CD8 et l'Immunoscore se révèlent plus sensibles et spécifiques que le PD-L1 pour refléter la réalité de la lame métastatique. Enfin, le traitement préopératoire modifie le microenvironment immunitaire. L'association d'une chimiothérapie à un anticorps monoclonal anti-EGFR (cetuximab) accroît spécifiquement l'infiltration en lymphocytes T au cœur des métastases, alors qu'un anti-VEGF combiné à la chimiothérapie favorise plutôt l'expression de gènes de lymphocytes B et de cellules NK. Le statut mutationnel RAS n'influence pas l'Immunoscore initial mais conditionne une moindre infiltration T en réponse à l'anti-EGFR. Cette réaction immunitaire adaptative intra-métastatique, renforcée par le traitement néoadjuvant, fait actuellement l'objet d'évaluations dans plusieurs essais cliniques visant à améliorer la survie des patients métastatiques.