Der systemische Lupus erythematodes ist eine multifaktorielle Autoimmunerkrankung, die mehrere Organe betreffen kann, insbesondere die Gelenke, die Haut oder die Nieren, wo sie sich als Lupusnephritis äußert. Ihre Pathophysiologie beruht auf einem Zusammenbruch der Immuntoleranz, der zur Akkumulation autoreaktiver B- und T-Lymphozyten sowie zur Produktion von Autoantikörpern gegen nukleäre Antigene wie doppelsträngige DNA oder Ribonukleoproteine führt. Diese Autoantikörper bilden zirkulierende Immunkomplexe, die sich in den Zielorganen ablagern, dort eine chronische Entzündung unterhalten und parallel Zellen des angeborenen Immunsystems, darunter Basophile, aktivieren, wodurch eine schädliche Verstärkungsschleife gespeist wird. Die follikulären T-Helferzellen (TFH), die für die Reifung der B-Lymphozyten zu antikörpersezernierenden Zellen unerlässlich sind, spielen in diesem Prozess eine zentrale Rolle und sind im Verlauf der Erkrankung dereguliert. Zwar war bekannt, dass die Akkumulation von Basophilen in den sekundären lymphatischen Organen die Produktion von Autoantikörpern verstärkt, doch die zugrunde liegenden Mechanismen blieben ungeklärt.
Um dieser Frage nachzugehen, kombinierte das Team Beobachtungen beim Menschen mit murinen Lupusmodellen, gestützt durch Kokulturexperimente zwischen Basophilen und CD4+-T-Lymphozyten. Diese Versuchsansätze ermöglichten es, den Einfluss der Basophilen auf die Differenzierung und Funktion der TFH-Zellen direkt zu untersuchen, wobei blockierende Antikörper, die insbesondere gegen IL-4 und PD-1 gerichtet sind, sowie RT-qPCR-basierte Transkriptionsanalysen charakteristischer TFH-Transkriptionsfaktoren (unter anderem BCL6, GATA3, BATF, MAF) zum Einsatz kamen. Auch Modelle zur Depletion der Basophilen dienten dazu, deren Beitrag in vivo zu bewerten.
Die Arbeiten zeigen eine direkte funktionelle Beziehung zwischen Basophilen und TFH-Zellen im Verlauf der Lupus-Pathogenese auf. Die Überexpression von PD-L1 auf der Oberfläche der Basophilen sowie deren IL-4-Produktion sind mit der Expansion der TFH-Zellen und ihrer Subpopulation vom Typ 2 (TFH2, charakterisiert durch die Expression von GATA3 und die Produktion von IL-4) sowie mit der Krankheitsaktivität assoziiert. Die Akkumulation, der Erhalt und die Funktion der pathogenen TFH-Zellen in den sekundären lymphatischen Organen erwiesen sich als abhängig von PD-L1 und IL-4, die von den Basophilen produziert werden, wobei diese Mediatoren ein Transkriptionsprogramm induzieren, das die Differenzierung und Funktion der TFH2-Zellen begünstigt.
Diese Ergebnisse belegen einen direkten mechanistischen Zusammenhang zwischen Basophilen und TFH-Zellen beim systemischen Lupus erythematodes, welcher die Produktion von Autoantikörpern und das Auftreten einer Lupusnephritis fördert. Sie präzisieren somit die bisher unzureichend definierte Rolle der Basophilen bei der Aufrechterhaltung der Autoimmunantwort.