Le lupus érythémateux systémique est une maladie auto-immune multifactorielle pouvant toucher plusieurs organes, notamment les articulations, la peau ou les reins, où elle se traduit par une néphrite lupique. Sa physiopathologie repose sur une rupture de tolérance immunitaire conduisant à l'accumulation de lymphocytes B et T autoréactifs et à la production d'auto-anticorps dirigés contre des antigènes nucléaires, comme l'ADN double brin ou les ribonucléoprotéines. Ces auto-anticorps forment des complexes immuns circulants qui se déposent dans les organes cibles, y entretiennent une inflammation chronique et activent en parallèle des cellules de l'immunité innée, dont les basophiles, alimentant ainsi une boucle d'amplification délétère. Les lymphocytes T auxiliaires folliculaires (TFH), indispensables à la maturation des lymphocytes B en cellules sécrétrices d'anticorps, jouent un rôle central dans ce processus et sont dérégulés au cours de la maladie. Si l'accumulation des basophiles dans les organes lymphoïdes secondaires était connue pour amplifier la production d'auto-anticorps, les mécanismes en cause restaient à élucider.
Pour explorer cette question, l'équipe a combiné des observations chez l'humain et des modèles murins de lupus, étayés par des expériences de co-culture entre basophiles et lymphocytes T CD4+. Ces dispositifs ont permis de tester directement l'influence des basophiles sur la différenciation et la fonction des cellules TFH, en s'appuyant sur l'utilisation d'anticorps bloquants ciblant notamment l'IL-4 et PD-1, ainsi que sur des analyses transcriptionnelles par RT-qPCR de facteurs de transcription caractéristiques des cellules TFH (BCL6, GATA3, BATF, MAF, entre autres). Des modèles de déplétion des basophiles ont également servi à évaluer leur contribution in vivo.
Les travaux mettent en évidence une relation fonctionnelle directe entre basophiles et cellules TFH au cours de la pathogenèse lupique. La surexpression de PD-L1 à la surface des basophiles et leur production d'IL-4 sont associées à l'expansion des cellules TFH et de leur sous-population de type 2 (TFH2, caractérisée par l'expression de GATA3 et la production d'IL-4), ainsi qu'à l'activité de la maladie. L'accumulation, le maintien et la fonction des cellules TFH pathogènes dans les organes lymphoïdes secondaires se sont révélés dépendants de PD-L1 et de l'IL-4 produits par les basophiles, ces médiateurs induisant un programme transcriptionnel favorable à la différenciation et à la fonction des cellules TFH2.
Ces résultats établissent un lien mécanistique direct entre basophiles et cellules TFH dans le lupus érythémateux systémique, lien qui favorise la production d'auto-anticorps et la survenue d'une néphrite lupique. Ils précisent ainsi le rôle des basophiles, jusqu'alors mal défini, dans l'entretien de la réponse auto-immune.