Achondroplasie ist die häufigste Form des Minderwuchses. Sie beruht auf einer aktivierenden Mutation des Gens, das den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3) codiert, der im Wachstumsknorpel und im Knochen exprimiert wird. Dieser Rezeptor wirkt als negativer Regulator des Knochenwachstums: Seine Überaktivierung hemmt die Proliferation und Differenzierung der Chondrozyten, stört die enchondrale Ossifikation und äußert sich klinisch in kurzen Gliedmaßen, einer Makrozephalie, einer Hypoplasie des Mittelgesichts und einer Stenose des Foramen magnum. Das longitudinale Knochenwachstum hängt darüber hinaus vom natriuretischen Peptid vom Typ C und seinem Rezeptor NPR2 ab, einer Guanylatzyklase, die zyklisches GMP (cGMP) produziert. Die FGFR3-Signalübertragung verringert jedoch die Aktivität von NPR2, indem sie ihn dephosphoryliert. Achondroplasie und akromesomele Dysplasie vom Typ Maroteaux, wobei Letztere auf inaktivierenden Mutationen von NPR2 beruht, konvergieren somit auf einen gemeinsamen Defekt: eine verminderte Produktion von cGMP in den Chondrozyten.
Ausgehend von der Feststellung, dass der NPR2-Agonist BMN-111 (Vosoritid) das Knochenwachstum bei Mäusen stimuliert, die als Modell für Achondroplasie dienen (Fgfr3Y367C/+), suchten die Autoren nach einer Möglichkeit, diesen Effekt zu potenzieren, indem sie die durch FGFR3 induzierte Dephosphorylierung von NPR2 blockierten. Zu diesem Zweck kombinierten sie BMN-111 mit einem Phosphatase-Inhibitor, LB-100. Die cGMP-Produktion wurde direkt in den Chondrozyten lebender Tibiae mithilfe eines FRET-Sensors gemessen, und der Phosphorylierungszustand von NPR2 wurde in primären Chondrozyten aus Rippen mittels Phos-tag-Elektrophorese beurteilt. Die Wirksamkeit der Kombination wurde anschließend an Explantaten von Femora und Schädelbasen mutanter Embryonen getestet, die ex vivo kultiviert wurden, wobei das Wachstum gemessen, eine histologische Analyse durchgeführt und eine Immunmarkierung von Kollagen X sowie der phosphorylierten Form von ERK1/2 vorgenommen wurde.
Die Experimente an Tibiae und primären Chondrozyten zeigen, dass LB-100 der durch FGF hervorgerufenen Dephosphorylierung und Inaktivierung von NPR2 entgegenwirkt. An den Explantaten von Fgfr3Y367C/+-Mäusen erhöht die Kombination aus BMN-111 und LB-100 die Knochenlänge und die Knorpelfläche, stellt die terminale Differenzierung der Chondrozyten wieder her und vergrößert die proliferative Zone des Wachstumsknorpels stärker als BMN-111 allein. Die Kombinationsbehandlung verringert außerdem die abnorme Erhöhung der Aktivität der MAP-Kinasen im Wachstumsknorpel und verbessert die Anomalien der Schädelbasis.
Diese Arbeiten liefern einen Machbarkeitsnachweis dafür, dass ein Phosphatase-Inhibitor zusammen mit einem NPR2-Agonisten eingesetzt werden könnte, um die cGMP-Produktion zu erhöhen, mit therapeutischer Perspektive für die Achondroplasie.