L'achondroplasie est la forme la plus fréquente de nanisme. Elle résulte d'une mutation activatrice du gène codant le récepteur 3 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR3), exprimé dans le cartilage de croissance et l'os. Ce récepteur agit comme un régulateur négatif de la croissance osseuse : son hyperactivation freine la prolifération et la différenciation des chondrocytes, perturbe l'ossification endochondrale et se traduit cliniquement par des membres courts, une macrocéphalie, une hypoplasie de l'étage moyen de la face et une sténose du foramen magnum. La croissance osseuse longitudinale dépend par ailleurs du peptide natriurétique de type C et de son récepteur NPR2, une guanylate cyclase qui produit du GMP cyclique (cGMP). Or la signalisation de FGFR3 réduit l'activité de NPR2 en le déphosphorylant. Achondroplasie et dysplasie acromésomélique de type Maroteaux, cette dernière liée à des mutations inactivatrices de NPR2, convergent ainsi vers un même défaut : une baisse de la production de cGMP dans les chondrocytes.
Partant du constat que l'agoniste de NPR2 BMN-111 (vosoritide) stimule la croissance osseuse chez des souris modélisant l'achondroplasie (Fgfr3Y367C/+), les auteurs ont cherché à potentialiser cet effet en bloquant la déphosphorylation de NPR2 induite par FGFR3. Pour cela, ils ont associé au BMN-111 un inhibiteur de phosphatase, le LB-100. La production de cGMP a été mesurée directement dans les chondrocytes de tibias vivants à l'aide d'un capteur FRET, et l'état de phosphorylation de NPR2 a été évalué dans des chondrocytes primaires de côtes par électrophorèse Phos-tag. L'efficacité de la combinaison a ensuite été testée sur des explants de fémurs et de bases du crâne d'embryons mutants cultivés ex vivo, avec mesure de la croissance, analyse histologique et immunomarquage du collagène X et de la forme phosphorylée d'ERK1/2.
Les expériences sur tibias et chondrocytes primaires montrent que le LB-100 contrecarre la déphosphorylation et l'inactivation de NPR2 provoquées par le FGF. Sur les explants de souris Fgfr3Y367C/+, l'association BMN-111 et LB-100 augmente la longueur osseuse et la surface de cartilage, restaure la différenciation terminale des chondrocytes et accroît la zone proliférative du cartilage de croissance, davantage que le BMN-111 seul. Le traitement combiné réduit également l'élévation anormale de l'activité des MAP kinases dans le cartilage de croissance et améliore les anomalies de la base du crâne.
Ces travaux fournissent une preuve de concept selon laquelle un inhibiteur de phosphatase pourrait être employé conjointement à un agoniste de NPR2 afin d'augmenter la production de cGMP, dans une perspective thérapeutique de l'achondroplasie.