Das molekulare Verständnis von Blasenkarzinomen, seien sie muskelinvasiv (MIBC) oder nicht (NMIBC), beruht heute im Wesentlichen auf transkriptomischen und genomischen Analysen. Diese Ansätze lassen jedoch einen Teil der biologischen Information entgehen, da sich die Abundanz von Proteinen nicht direkt aus jener der mRNA ableiten lässt. Um die Heterogenität dieser Tumoren besser zu erfassen und für bestimmte Untergruppen spezifische Prozesse zu identifizieren, führte das Team eine proteogenomische Charakterisierung durch, die Proteomik, Genomik und Transkriptomik an derselben Fallserie kombiniert.
Proteomische Daten wurden für 40 MIBC und 23 NMIBC generiert, die bereits transkriptomisch und genomisch dokumentiert waren. Eine unüberwachte Analyse ließ fünf proteomische Gruppen hervortreten, die sowohl NMIBC als auch MIBC umfassten und eine grobe Ähnlichkeit mit den bekannten transkriptomischen Subtypen aufwiesen, dabei aber eine Heterogenität innerhalb dieser Subtypen offenbarten. Das Proteom ermöglichte insbesondere, Tumoren zusammenzufassen, die transkriptomisch unterschiedlich klassifiziert waren, aber gemeinsame Merkmale aufwiesen, etwa eine starke Proliferation und genomische Instabilität. Eine dieser Gruppen war mit dem Ta-Pathway assoziiert und in FGFR3-Mutationen angereichert.
Der bedeutsamste Beitrag liegt im Nachweis einer Überrepräsentation von Proteinen, die an der Apoptose beteiligt sind, innerhalb der FGFR3-mutierten Tumoren – ein auf transkriptomischer Ebene unsichtbares Signal. Um dieses Phänomen zu untersuchen, testeten die Forscher fünf aus Blasenkarzinomen abgeleitete Zelllinien, davon vier mit FGFR3-Alterationen (Mutationen oder FGFR3-TACC3-Fusionen). Alle alterierten Zelllinien erwiesen sich als empfindlich gegenüber TRAIL (dem Tumornekrosefaktor-verwandten Apoptose-induzierenden Liganden), während eine Zelllinie mit FGFR3-Wildtyp, die bereits als dagegen resistent bekannt war, als Negativkontrolle diente. Die Hemmung von FGFR3, durch den Pan-Inhibitor Erdafitinib oder durch RNA-Interferenz, schwächte diese Empfindlichkeit signifikant ab und belegte deren Abhängigkeit von der FGFR3-Aktivität. Auf mechanistischer Ebene begünstigt die Aktivierung von FGFR3 die Akkumulation des Rezeptors TRAIL-R1 und die Verringerung von c-FLIP, einem endogenen Inhibitor der Caspasen-8/10. Die Kombination von TRAIL mit Birinapant, einem SMAC-Mimetikum, erwies sich zudem in drei Zelllinien als synergistisch (ZIP-Scores über 10) und verstärkte die Apoptose-Induktion sowie die Verringerung der Viabilität.
Die Autoren erkennen eine Limitation an, die in der geringen Fallzahl (23 NMIBC und 40 MIBC) besteht, welche teilweise durch die Heranziehung von Validierungskohorten ausgeglichen werden, und stellen fest, dass bestimmte nicht FGFR3-mutierte Tumoren ebenfalls über noch aufzuklärende Mechanismen auf TRAIL ansprechen. Diese proteogenomische Ressource verfeinert die Klassifikation der Blasenkarzinome und identifiziert subtypspezifische Proteinmarker, die immunhistochemisch nutzbar sind. Während Anti-FGFR-Therapien auf das rasche Auftreten von Resistenzen stoßen, stellt die Apoptose-Induktion durch TRAIL, potenziert durch einen Sensibilisator wie Birinapant, eine alternative therapeutische Option für FGFR3-mutierte Tumoren dar und rechtfertigt eine klinische Untersuchung.