La compréhension moléculaire des cancers de la vessie, qu'ils soient infiltrant le muscle (MIBC) ou non (NMIBC), repose aujourd'hui essentiellement sur des analyses transcriptomiques et génomiques. Ces approches laissent toutefois échapper une part de l'information biologique, car l'abondance des protéines ne se déduit pas directement de celle des ARN messagers. Pour mieux cerner l'hétérogénéité de ces tumeurs et identifier des processus spécifiques de certains sous-groupes, l'équipe a entrepris une caractérisation protéogénomique combinant protéomique, génomique et transcriptomique sur une même série de cas.
Des données protéomiques ont été générées pour 40 MIBC et 23 NMIBC déjà documentés sur les plans transcriptomique et génomique. Une analyse non supervisée a fait émerger cinq groupes protéomiques couvrant à la fois les NMIBC et les MIBC, présentant une ressemblance grossière avec les sous-types transcriptomiques connus tout en révélant une hétérogénéité interne à ces sous-types. Le proteome a notamment permis de rassembler des tumeurs classées différemment en transcriptomique mais partageant des traits communs, comme une forte prolifération et une instabilité génomique. L'un de ces groupes était associé à la voie Ta et enrichi en mutations de FGFR3.
L'apport le plus marquant tient à la mise en évidence d'une surreprésentation de protéines impliquées dans l'apoptose au sein des tumeurs mutées pour FGFR3, signal invisible à l'échelle transcriptomique. Pour explorer ce phénomène, les chercheurs ont testé cinq lignées cellulaires dérivées de cancers de la vessie, dont quatre porteuses d'altérations de FGFR3 (mutations ou fusions FGFR3-TACC3). Toutes les lignées altérées se sont révélées sensibles au TRAIL (ligand apparenté au facteur de nécrose tumorale et inducteur d'apoptose), alors qu'une lignée à FGFR3 sauvage, déjà connue pour y être résistante, servait de témoin négatif. L'inhibition de FGFR3, par le pan-inhibiteur erdafitinib ou par interférence ARN, atténuait significativement cette sensibilité, démontrant sa dépendance à l'activité de FGFR3. Sur le plan mécanistique, l'activation de FGFR3 favorise l'accumulation du récepteur TRAIL-R1 et la diminution de c-FLIP, inhibiteur endogène des caspases-8/10. L'association du TRAIL avec le birinapant, mimétique de SMAC, s'est par ailleurs montrée synergique dans trois lignées (scores ZIP supérieurs à 10), accentuant l'induction d'apoptose et la baisse de viabilité.
Les auteurs reconnaissent une limite tenant au faible effectif (23 NMIBC et 40 MIBC), partiellement compensé par le recours à des cohortes de validation, et notent que certaines tumeurs non mutées pour FGFR3 répondent également au TRAIL par des mécanismes encore à élucider. Cette ressource protéogénomique affine la classification des tumeurs de la vessie et identifie des marqueurs protéiques de sous-types exploitables en immunohistochimie. Alors que les anti-FGFR se heurtent à l'émergence rapide de résistances, l'induction d'apoptose par le TRAIL, potentialisée par un sensibilisateur comme le birinapant, constitue une option thérapeutique alternative pour les tumeurs mutées pour FGFR3, justifiant une investigation clinique.