Die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) ist eine schwere maligne myeloische Hämopathie, die vorwiegend ältere Menschen betrifft, wobei das mediane Alter bei Diagnosestellung bei etwa 72 Jahren liegt. Diese von einer hämatopoetischen Stammzelle ausgehende Erkrankung vereint dysplastische und proliferative Merkmale, und ihre Prognose bleibt ungünstig, mit einem medianen Überleben, das in der Regel unter drei Jahren liegt. Die einzige kurative Option, die allogene Stammzelltransplantation, bleibt aufgrund des Alters und der Komorbiditäten der Patienten schwer umsetzbar. DNA-hypomethylierende Substanzen stellen für bestimmte Formen der Erkrankung eine Standardtherapie dar, doch ihr Ansprechen ist ausnahmslos vorübergehend: Sie stellen durch einen epigenetischen Effekt eine ausgewogenere Hämatopoese wieder her, ohne jedoch den Anteil mutierter Zellen zu verringern, und eliminieren somit den malignen Klon nicht.
Die Alterung der hämatopoetischen Stammzellen geht mit einer Reorganisation des Heterochromatins einher, die durch Veränderungen der repressiven Histonmarkierungen H3K9me2 und H3K9me3 gekennzeichnet ist. Diese Markierungen spielen gemeinsam mit der DNA-Methylierung eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Genomstabilität, indem sie transposable Elemente, darunter Retroelemente, unterdrücken. Werden diese Elemente jedoch derepremiert, können sie doppelsträngige RNA oder zytoplasmatische komplementäre DNA erzeugen, die als Infektionssignale wahrgenommen werden und eine Typ-I-Interferon-Antwort auslösen. Genau auf diesem Mechanismus beruht ein Teil der antitumoralen Wirksamkeit hypomethylierender Substanzen bei soliden Tumoren, wohingegen ihre Rolle bei Hämopathien weniger gut belegt ist.
Um diesen Ansatz bei der CMML zu untersuchen, charakterisierten die Autoren die Chromatinorganisation in den Stamm- und Vorläuferzellen von Patienten, wobei sie sich insbesondere auf Ansätze zur Chromatinzugänglichkeit, RNA-Sequenzierung und Kartierung der H3K9me2-Markierung (CUT&Tag-Technik) stützten. Diese Arbeitsgruppe weist eine ausgeprägte Desorganisation des Heterochromatins in den Stamm- und Vorläuferzellen der CMML im Vergleich zu gesunden älteren Spendern nach, die durch eine Zunahme der repressiven Markierung H3K9me2, vorwiegend an transposablen Elementen, gekennzeichnet ist und mit einer Repression immunbezogener und alterungsassoziierter Transkripte einhergeht.
Die Studie zeigt darüber hinaus, dass die Kombination hypomethylierender Substanzen mit Inhibitoren der Methyltransferasen G9A/GLP, die für die H3K9me2-Markierung verantwortlich sind, eine Reaktivierung dieser Signalwege ermöglicht. Diese Kombination zielt selektiv auf mutierte Zellen ab, während normale hämatopoetische Stammzellen geschont werden. Indem diese Arbeiten die Reaktivierung von Retroelementen und Immunprogrammen mit der spezifischen Eliminierung maligner Stammzellen verknüpfen, eröffnen sie neue therapeutische Perspektiven für diese maligne Hämopathie mit schwerwiegender Prognose.