La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est une hémopathie maligne myéloïde sévère qui touche principalement les personnes âgées, l'âge médian au diagnostic se situant autour de 72 ans. Issue d'une cellule souche hématopoïétique, cette pathologie associe des caractéristiques dysplasiques et prolifératives et son pronostic reste défavorable, avec une survie médiane généralement inférieure à trois ans. La seule option curative, la greffe allogénique de cellules souches, demeure difficile à mettre en œuvre en raison de l'âge et des comorbidités des patients. Les agents hypométhylants de l'ADN constituent un traitement de référence pour certaines formes de la maladie, mais leurs réponses sont systématiquement transitoires : ils restaurent une hématopoïèse plus équilibrée par un effet épigénétique sans pour autant réduire la fraction de cellules mutées, et n'éradiquent donc pas le clone malin.
Le vieillissement des cellules souches hématopoïétiques s'accompagne d'une réorganisation de l'hétérochromatine, marquée par des modifications des marques d'histones répressives H3K9me2 et H3K9me3. Ces marques, conjointement à la méthylation de l'ADN, jouent un rôle essentiel dans le maintien de la stabilité du génome en réprimant les éléments transposables, dont les rétroéléments. Or, lorsqu'ils sont déréprimés, ces éléments peuvent générer de l'ARN double brin ou de l'ADN complémentaire cytoplasmique perçus comme des signaux d'infection, déclenchant une réponse de type interféron de type I. C'est précisément sur ce mécanisme que repose une partie de l'efficacité antitumorale des agents hypométhylants dans les cancers solides, leur rôle étant en revanche moins établi dans les hémopathies.
Pour explorer cette piste dans la LMMC, les auteurs ont caractérisé l'organisation de la chromatine dans les cellules souches et progénitrices de patients, en s'appuyant notamment sur des approches d'accessibilité de la chromatine, de séquençage de l'ARN et de cartographie de la marque H3K9me2 (technique CUT&Tag). Cette équipe met en évidence une désorganisation marquée de l'hétérochromatine dans les cellules souches et progénitrices de LMMC comparées à des donneurs sains âgés, caractérisée par une augmentation de la marque répressive H3K9me2, principalement au niveau des éléments transposables, associée à une répression des transcrits immunitaires et liés au vieillissement.
L'étude montre par ailleurs qu'associer les agents hypométhylants à des inhibiteurs des méthyltransférases G9A/GLP, responsables de la marque H3K9me2, permet de réactiver ces voies de signalisation. Cette combinaison cible sélectivement les cellules mutées tout en préservant les cellules souches hématopoïétiques normales. En reliant la réactivation des rétroéléments et des programmes immunitaires à l'élimination spécifique des cellules souches malignes, ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour cette hémopathie maligne au pronostic sévère.